Li-Fraumeni syndrom, eller LFS, är ett genetiskt tillstånd som predisponerar individer för en mängd olika cancerformer. Människor med LFS utvecklar ofta dessa cancerformer tidigare i livet än vad som är typiskt för den allmänna befolkningen. Det kan också finnas en större risk för andra eller följande cancerformer i LFS.
Syndromet förstods först i flera familjer som utvecklade en mängd olika cancerformer, särskilt sarkomer, tidigt i livet.
Dessutom tycktes familjemedlemmar vara mer benägna att utveckla flera, nya och olika cancerformer under en livstid. Frederick Li och Joseph Fraumeni, Jr, var läkare som först rapporterade om dessa fynd 1969, och så fick LFS sitt namn.
Varför den högre risken för cancer?
Människor med Li-Fraumeni syndrom har en högre risk för cancer eftersom de har ärft det som är känt som en germline-mutation i en viktig gen som heter TP53.
En mutation av kimlina är en genetisk förändring som har uppstått i den drabbade individens föräldrar, det vill säga en mutation inträffar ursprungligen i cellerna i äggstockarna eller testiklarna som ger upphov till ägg och spermier. Mutationer i dessa celler är de enda typerna av mutationer som kan överföras direkt till avkomman vid tidpunkten för uppfattningen när ägget och spermierna möts för att bilda en zygote. Således kommer germline mutationer att påverka varje cell i den nya avkommans kropp; I motsats härtill utvecklas somatiska mutationer någonstans hos en individ någon gång efter uppfattningen, eller mycket, mycket senare, och de påverkar ett varierande antal celler i kroppen.
De viktigaste germline-mutationerna i familjer med LFS är de som påverkar TP53-genens funktion. I världen av cancerforskning är TP53-genen så kritisk att den har kallats "genomsvaktens skydd".
TP53 är en tumörsuppressorgen, det vill säga det är en gen som skyddar en cell från ett steg på vägen till cancer.
När denna gen muteras så att den inte fungerar som den är avsedd, eller så att dess funktion minskas kraftigt, kan cellen utvecklas till cancer, ofta i kombination med andra genetiska förändringar. Test för TP53- germline-mutationer utvecklades först 1990 år då länken mellan p53 och LFS bekräftades. Sedan dess har nästan 250 mutationer genom TP53- genen detekterats.
En mutation i en annan gen, hCHK2, har också associerats med LFS, men dess betydelse är oklart. HCHK2-genen är en tumörsuppressorgen som aktiveras som svar på DNA-skada. Endast ett fåtal familjer bär denna mutation, och de drabbade har ett liknande antal maligniteter som de med TP53-mutationerna.
Hur hög är risken?
Det har uppskattats att en person med LFS i allmänhet har en 50 procent chans att utveckla cancer vid 40 års ålder och lika mycket som en 90 procent chans vid 60 års ålder. Om du har LFS, beror din individuella risk delvis på oavsett om du är man eller kvinna, med kvinnor i allmänhet som har högre risk än män.
Om du tittar på livstidsrisken för cancer hos män och kvinnor med LFS vid 50 års ålder, bryter risken att utveckla cancer som följer: 93 procent för kvinnor och 68 procent för män.
Om de utvecklar cancer tenderar kvinnor också att utveckla den cancer i en tidigare ålder: 29 år i genomsnitt mot 40 år hos män.
Den högre risken för kvinnor beror främst på bröstcancer i början av början, enligt Mai och kollegas studie. Dessa forskare fann också att bröstcancer var den vanligaste maligniteten bland kvinnor som testade positivt för TP53-mutationer. Den kumulativa bröstcancerincidensen var cirka 85 procent vid 60 års ålder. I samma studie ökade risken för bröstcancer betydligt under kvinnornas 20-tal, vilket bekräftar att screening av bröstcancer som börjar vid 20 års ålder är en bra praxis hos kvinnor med LFS.
Denna nivå av risk för TP53-mutationer är jämförbar med den som ses hos kvinnor med germline-mutationer i BRCA1 och BRCA2. Dessa gener steg till framträdande med populär rapportering om genetisk testning av BRCA1 / 2-mutationer och förebyggande mastektomier (av kändisar som Angelina Jolie).
Vad är kärnkräftarna involverade?
Vilken cancer som helst kan när som helst utvecklas hos någon individ. Men människor med LFS är kända att ha tidiga cancerdiagnoser och risker för hög livslängd för flera "kärn" typer av cancer, inklusive följande:
- Osteosarkom - den vanligaste typen av cancer som börjar i benen
- Mjukvävnadsarkomar - En typ av cancer som utvecklas från vissa vävnader, som fett, muskler, nerver, fibrösa vävnader, blodkärl eller djupa hudvävnader
- Bröstcancer från början
- Hjärttumörer
- Leukemi - en cancer i de blodbildande cellerna
- Binyrearkortisk karcinom- en cancer i binjurebarken, som är det yttre skiktet av binjurarna. Binjurarna ligger ovanpå njurarna och spelar en viktig roll i olika hormonella funktioner.
I en 1997 studie av Kleihues var den vanligast identifierade sarkom i LFS osteosarkom, motsvarande 12,6 procent av fallen följt av hjärntumörer (12 procent) och mjukvävnadsarkom (11,6 procent). Av mjukvävnadsarkomerna är rhabdomyosarkom (RMS) de vanligaste. Andra mindre frekventa sarkomer som rapporteras inkluderar fibrosarkom (som inte längre anses vara en sann enhet), atypiska fibroxantom, leiomyosarkom, orbitala liposarkom, spindelcellsarkom och odifferentierade pleomorfa sarkom. Hematologiska neoplasmer, eller blodcancer (såsom akut lymfoblastisk leukemi och Hodgkins lymfom) och adrenokortiska karcinom uppträdde med en frekvens av 4,2 respektive 3,6 procent.
Eftersom fler familjer med genetiska mutationer som är typiska för LFS har identifierats har många cancerformer blivit implicerade.
LFS-cancerspektrumet har expanderat till att omfatta melanom, lung, mag-tarmkanal, sköldkörtel, äggstockar och andra cancerformer.
Baserat på traditionella bedömningar verkar risken att utveckla mjukvävnadsarkom och hjärncancer vara störst i barndomen medan risken för osteosarkom kan vara högst under tonåren och risken för kvinnlig bröstcancer ökar betydligt runt 20 år och fortsätter till äldre vuxenlivet. Denna statistik kan emellertid ändras, eftersom metoderna för testning av cancer-predispositionsgener har utvecklats.
Hur definieras Li-Fraumeni syndrom?
Det finns olika kriterier och definitioner för detta syndrom. Vissa är mer inkluderande än andra. Klassisk LFS är den mest restriktiva definitionen, eftersom den kräver en sarkomdiagnos före 45 års ålder, medan efterföljande definitioner som Chompret-kriterierna försökte vikas i utvecklande vetenskaplig kunskap om tumortyper och åldrar vid diagnos.
Klassiska LFS kriterier:
- Du diagnostiseras med sarkom (en cancerform som innehåller celler i muskel / skelett / leder / fett) före 45 år och
- En första gradersrelaterad (förälder, syskon eller barn) med någon cancer som diagnostiserats före 45 år och 45 år
- En annan första eller andra graders släkting (inklusive moster, farbröder och mer) med någon cancer som diagnostiserats före 45 års ålder eller en sarkom som diagnostiserats vid vilken ålder som helst.
Li-Fraumeni-liknande (LFL) kriterier:
- LFL-kriterierna har ett bredare nät för att inkludera andra typer av cancer och inkluderar några släktingar som diagnostiserats efter 45 års ålder och det finns två olika definitioner i bruk:
- Björkdefinition: Du diagnostiseras med eventuell barndomscancer eller sarkom, hjärntumör eller adrenokortiskt karcinom som diagnostiserats före 45 års ålder och en första eller andra gradersrelation med en typisk Li-Fraumeni-cancer (sarkom, bröstcancer, hjärntumör, adrenokortisk karcinom eller leukemi) vid vilken som helst ålder och en första eller andra gradersrelation med någon cancer före 60 års ålder.
- Åldefinition: Du har 2 första eller andra graders släktingar med Li-Fraumeni-relaterade maligniteter (sarkom, bröstcancer, hjärntumör, leukemi, adrenokortisk tumör, melanom, prostatacancer, bukspottkörtelcancer) vid vilken som helst ålder.
Chompret kriterier:
- Du har en tumör som hör till Li-Fraumeni-tumörspektret (mjukvävnadssarkom, osteosarkom, premenopausal bröstcancer, hjärntumör, adrenokortisk karcinom, leukemi eller bronchoalveolär lungcancer) före ålder 46 år och minst en första eller andra grad i förhållande till en Li-Fraumeni-tumör (utom bröstcancer, om du har bröstcancer) före 56 års ålder eller med flera tumörer eller
- Du har flera tumörer (utom flera brösttumörer), varav 2 hör till Li-Fraumeni-tumörspektrumet och den första som inträffade före 46 års ålder eller
- Du diagnostiseras med adrenokortisk karcinom eller choroid plexus-tumör, oberoende av familjehistoria.
Enligt granskningen av LFS av Schneider och kollegor har minst 70 procent av individerna som diagnostiserats kliniskt (det vill säga med hjälp av definitioner som de ovan) har en identifierbar skadlig germline-mutation i TP53-tumör-suppressorgenen.
Förvaltning av Cancers
Om en individ med LFS utvecklar cancer rekommenderas rutinmässig cancerbehandling, med undantag för bröstcancer, där mastektomi snarare än lumpektomi rekommenderas för att minska riskerna för en andra bröstcancer och även för att undvika strålbehandling.
De med LFS rekommenderas att undvika strålbehandling när det är möjligt för att begränsa risken för sekundär strålningsinducerad malignitet. När strålning anses vara medicinskt nödvändig för att förbättra risken för överlevnad från en given malignitet kan den dock användas av den behandlande läkaren och patienten.
Screening och övervakning
Det har varit ett växande uppmaning till experter att bilda enighet om hur familjer med FLS ska screenas och bry sig om. Tyvärr, medan vetenskapen utvecklas snabbt, finns det ingen sådan konsensus på alla områden.
Frekvensen av skadliga TP53- mutationer i den allmänna populationen är okänd, och den verkliga frekvensen av FLS är okänd. Uppskattningarna varierar mellan 1 på 5 000 och 1 i 20 000. Eftersom fler familjer genomgår TP53-testning kan den verkliga förekomsten av LFS bli tydligare.
Adressera bröstcancerrisk
I USA rekommenderar NCCN-riktlinjerna årlig bröstmjölk i åldrarna 20-29 år och årlig MR och mammografi från 30 till 75 år. I Australien rekommenderar nationella riktlinjer att bilateral mastektomi bör erbjudas, annars rekommenderas årligen bröstmjölk från 20 till 50 år. Schon och kollegor rekommenderar att alternativet för riskreducerande bilateral mastektomi eller bröstscreening bör övervägas hos kvinnor utan cancer med en mutation i TP53- genen.
NCCN-rekommendationer
Baserat på konstaterandet att risken för bröstcancer ökar betydligt efter det andra decenniet har rekommendationer inkluderat att bilateral mastektomi bör övervägas från 20 års ålder. Den årliga bröstcancerrisken pekar vid ungefär 40-45 år och minskar sedan, så att bilateral mastektomi är mindre benägna att dra fördel av kvinnor över 60 år.
- Bröstmedvetenhet, börjar vid 18 års ålder, med periodisk konsekvent bröst självkontroll.
- Klinisk bröstundersökning varje 6-12 månader, från och med 20 års ålder
- Ålder 20-29 år, årlig bröst-MR-screening med kontrast
- Ålder 30-75 år, årlig bröst-MR-screening med kontrast och mammogram med hänsyn till tomosyntes
- Ålder> 75 år, ledningen bör övervägas individuellt.
- För kvinnor med en TP53-mutation som behandlas för bröstcancer, och som inte har haft bilateral mastektomi, bör screening med årlig bröst-MR och mammogram fortsätta som beskrivits ovan.
- När möjligheten till riskreducerande mastektomi diskuteras bör det finnas råd angående graden av skydd, graden av åldersspecifik cancerrisk, rekonstruktionsalternativ och konkurrerande risker för andra cancerformer. Psykosociala, sociala och livskvalitetsaspekter av riskreducerande mastektomi bör ingå i sådana diskussioner.
Adressera annan cancerrisk
NCCN-rekommendationer
- Omfattande fysisk tentamen inklusive neurologisk undersökning med ett högt index av misstanke om sällsynta cancerformer och andra maligniteter hos canceröverlevande var 6-12 månader.
- Koloskopi och övre endoskopi varje 2-5 år från 25 år eller 5 år före den tidigast kända tjocktarmscancer i familjen (beroende på vilken som kommer först).
- Årlig dermatologisk undersökning som börjar vid 18 år.
- Årlig hela kroppen MR
- Årlig hjärnan MR kan utföras som en del av hela kroppen MR eller som en separat tentamen.
Andra former av screening och övervakning
Det fanns en pilotförsök med positronutsläppstomografi (FDG-PET) / CT-skanning hos vuxna med LFS som upptäckte tumörer hos tre av 15 individer. Dessa PET-CT-skanningar, även om de är stora för att hitta vissa tumörer, ökar också strålningsexponeringen varje gång de är färdiga, och så har denna avsökningsmetod stoppats och övergått till helkropps-MR för vuxna med TP53- skadliga varianter.
Flera forskargrupper har börjat använda ett intensivt screeningsprogram, inklusive snabb helkropps-MR, hjärn-MR, ultraljudsundersökning i buken och laboratorietester av binjurfunktion. Denna typ av övervakningsprogram kan förbättra överlevnaden hos personer med LFS genom att detektera tumörer innan det finns några symtom men fler studier behövs för att visa att denna typ av regim fungerar hos vuxna och barn med LFS.
Individer med LFS har blivit frågade om deras attityder mot cancerövervakning, och de flesta verkar tro på värdet av övervakning för att upptäcka tumörer i ett tidigt skede. De rapporterade också en känsla av kontroll och säkerhet i samband med deltagande i ett regelbundet övervakningsprogram
Testa barn för TP53 mutationer
Det är möjligt att testa barn och ungdomar för de väsentliga mutationerna av LFS, men det har uppkommit farhågor om de potentiella riskerna, fördelarna och begränsningarna för att göra det, inklusive bristen på beprövade övervaknings- eller förebyggande strategier och oro över stigmatisering och diskriminering.
Det har rekommenderats att prova individer yngre än 18 år för TP53- patogena varianter görs inom ett program som tillhandahåller både pre-test och post-testinformation och rådgivning.
> Källor:
> Ballinger ML, Bästa A, Mai PL, et al. Baslinjeövervakning i Li-Fraumeni syndrom med användning av helkropps magnetisk resonansbildning: en metaanalys [publicerad online 3 augusti 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni syndrom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon och Marc Tischkowitz. Kliniska konsekvenser av germline-mutationer i bröstcancer: TP53. Bröstcancerrester. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Bästa AF, Peters JA, et al. Risker för första och följande cancerformer bland TP53- mutationsbärare i NCI LFS-kohorten. Cancer . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN: s kliniska praxis i onkologi 1.2018 - 3 oktober 2017: Erfarenhets / familjär riskbedömning: bröst och äggstockar. NCCN: s riktlinjer för klinisk praxis: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009-versionen av Chompret-kriterierna för Li Fraumenis syndrom . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.