Immunoterapi utvecklas snabbt som ett dynamiskt verktyg för att bekämpa sjukdomar, särskilt sjukdomar som är svåra att behandla. Med cancerimmunterapi är immunsystemet levererat för att bekämpa tumörer på nya sätt. Immunoterapiåtgärder kan antingen stimulera immunsystemet direkt eller presentera immunsystemet med artificiella proteiner eller antigener för att därmed träna immunsystemet på tumörer.
Cancerbehandlingsvacciner är en form av immunterapi som används för att behandla cancer som redan finns. Mer allmänt är cancerbehandlingsvacciner biologiska eller biofarmaceutiska. Andra biologiska ämnen innefattar blodkomponenter, genterapi, allergenika och andra vacciner.
För närvarande är det enda cancervaccinet som FDA har godkänt kallas Provenge för att behandla prostatacancer .
Cancerbehandlingsvacciner
Antigener är ämnen som utlöser ett immunsvar. Många cancerbehandlingsvacciner i utveckling ger cancer-associerade antigener till dendritiska celler. Dessa dendritiska celler är immunceller som ligger direkt vid injektionspunkten (dermis) och bearbetar antigenet. Vidare uppmuntrar eller stimulerar immunostimulerande molekyler som finns i cancervaccinet, eller ökar produktionen, molekyler som behövs för att så småningom interagera med T-celler. Observera att cancerrelaterade antigener kan vara specifika, antingen för en typ av cancer eller en grupp av flera cancerformer.
Dessa aktiverade dendritiska celler migrerar till lymfkörtlar, vilka är små klumpar av immunologisk vävnad belägen i hela kroppen. När dessa aktiverade dendritiska celler gör det till en lymfkörtel, presenterar de det cancer-specifika antigenet mot T-celler. Aktiverade T-celler reser sedan genom hela kroppen och inriktar cancerceller som presenterar antigenet och lyser, eller bryter ner, cancercellen.
(Mer tekniskt aktiverade CD4 + T-celler producerar cytokiner som underlättar mognad av CD8-celler, vilka efter mognad reser genom hela kroppen.)
Enligt FDA använder flera cancervacciner som för närvarande är i utveckling bakterier, virus eller jäst som vehiklar eller vektorer för att transportera antigener. Bakterier, virus, jäst och så vidare är naturligt immunogena och utlöser ett immunsvar på egen hand; De modifieras dock för att inte orsaka sjukdom.
Alternativt kan cancerbehandlingsvacciner formuleras med användning av DNA eller RNA som kodar för antigener. Detta genetiska material införlivas sedan i celler som sedan producerar antigenerna. Förhoppningen är att dessa modifierade kroppsceller sedan producerar tillräckligt med cancerrelaterade antigener för att inducera ett kraftfullt immunsvar att döda tumörceller.
I slutändan måste tre kriterier uppfyllas för att tumörceller ska förstöras av ett vaccin:
- en tillräckligt stor mängd immunceller med uttalad affinitet för cancerceller måste framställas
- dessa T-celler måste kunna infiltrera tumören
- dessa T-celler måste börja arbeta på tumörplatsen för att orsaka platsspecifik skada
Hur effektivt är cancervacciner?
Under de senaste åren har hundratals cancer (dendritic-cell) vacciner testats.
Reaktionshastigheterna för dessa vacciner är dock mycket låga omkring 2,6 procent. Faktum är att andra typer av immunterapi har visat sig vara mycket effektivare, vilket har påverkat många experter att ifrågasätta våra "obsession" cancer terapeutiska vacciner.
Så om cancerterapeutiska vacciner är sällan effektiva hos människor, varför fortsätter vi att investera resurser och tid i utvecklingen av cancervacciner? Det finns minst tre skäl som förklarar vårt intresse för denna typ av ingripande.
För det första har vacciner varit effektiva för att förebygga cancer, och denna framgång har överfört till behandling av cancer med vacciner.
Med andra ord har det arbete vi har gjort med att utveckla förebyggande cancervacciner lärt oss mycket om cancercellernas immunologi och har tillhandahållit en teoretisk ram för utveckling av cancerbehandlingsvacciner. Det finns för närvarande två vacciner som förhindrar cancer: hepatit B-vaccinet förhindrar levercancer, och HPV-vaccinet för humant papillomavirus förhindrar hals, livmoderhalscancer, anal och andra cancerformer
För det andra är cancerterapeutiska vacciner lätt att administrera och orsakar få allvarliga biverkningar.
För det tredje är forskare ofta förtjust i sin tolkning av resultaten av försök som involverar cancerterapeutiska vacciner, vilket matar in i hype kring denna typ av ingrepp. Specifikt tenderar forskare att fokusera på meningslös histologisk eller cellulär förändring och lymfocyt (T-cell) infiltrering av tumörer i stället för att fokusera på verklig förändring: minskning av tumörstorlek eller förbättring i kliniska symptom.
Dessutom använder huvudforskare som undersöker cancervacciner ofta missledande beskrivningar och ord för att karakterisera resultat, såsom "symtom försvunnen", "tillfällig tillväxtstopp i vissa enskilda metastaser", "tumörnekros" och "oväntat lång överlevnad". Utan ytterligare detaljer betyder dessa termer lite.
På en relaterad anteckning har mycket cancervaccinforskning gjorts på grundvetenskaplig nivå med hjälp av djurmodeller. Möss, som man antagligen kan dra nytta av deras storlek, beteenden och furry utseende, skiljer sig från människor. All framgång som vi ser vid behandling av dessa djur med cancerterapeutiska vacciner överskrider således inte nödvändigtvis människor.
Mer specifikt, även om cancervacciner har visat sig vara effektiva hos djur, är det sällan att upptäcka någon sådan effekt hos människor. Specifikt finns det bara ett cancer terapeutiskt vaccin godkänt av FDA för behandling av cancer hos människor: Provenge. Det finns dock ett annat prostatacancervaccin för närvarande i fas 3-studier som har visat sig vara effektiva: Prostvac.
Innan vi tittar på både Provenge och Prostac, låt oss borsta lite på vår kunskap om prostatacancer .
Prostatacancer
Bortsett från hudcancer är prostatacancer den vanligaste cancer som påverkar amerikanska män. Även om nästan 1 av 7 amerikanska män utvecklar prostatacancer, är det mycket färre dö av sjukdomen (ungefär 1 på 39). Istället dör män ofta av någon annan sjukdom först, som hjärtsjukdom. I 2016 fanns det dock 26 120 dödsfall som orsakats av prostatacancer.
På grund av utbredd testning för prostata-specifikt (PSA) antigen, en biomarkör för prostatacancer, har vi kunnat upptäcka fall av prostatacancer tidigare, medan cancern fortfarande är begränsad till prostata, Mer sällan, män närvarande med prostatacancer som har metastaserat eller sprids till benen och blir dödlig.
Faktorer som ökar risken för prostatacancer inkluderar äldre ålder, afrikansk amerikanska ras och familjehistoria.
De flesta människor med prostatacancer behöver inte behandling och istället observeras av sina läkare. Behandling av prostatacancer kan omfatta förväntad hantering (aktiv övervakning), operation (prostatektomi eller avlägsnande av prostata), strålbehandling och androgen eller sexhormon, deprivation.
Provenge
Provenge eller sipuleucel-T är ett dendritic-cellvaccin som godkändes av FDA 2010. Provenge är det som kallas autolog cellulär immunterapi och används för att behandla metastatisk sjukdom som inte har spritt sig mycket långt än (minimalt invasiv). Provenge behandlar dessutom prostatacancer som inte är känslig för hormoner (hormon eldfast).
På en relaterad anteckning svarar hormonbristande cancerformer på hormonberoende behandlingar eller droger som röra med androgener eller könshormoner (tänk medicinsk kastration).
Provenge framställs med hjälp av en patients vita blodkroppar (mononukleära celler i perifert blod) pulserad med ett protein som kallas granulocyt-makrofag-kolonistimulerande faktor (GM-CSF) och prostatacidfosfatas eller PAP, ett prostatacancerantigen.
Anledningen till att GM-CSF ges med antigenet PAP är att forskare tror att GM-CSF underlättar presentationen av antigenet. Observera, de mononukleära cellerna i perifer blod tjänar som de dendritiska celler till vilka antigenet presenteras.
Tyvärr förlänger Provenge livet med endast ca 4 månader. Ändå kan den här tiden tillåta en person att få sina affärer i ordning och spendera lite mer tid med sin familj.
De negativa effekterna av Provenge inkluderar följande:
- feber
- frossa
- Trötthet
- ryggont
- huvudvärk
Under kliniska prövningar av Provenge upplevde några män mer allvarliga biverkningar, inklusive andningssvårigheter, bröstsmärta, oregelbunden hjärtslag, svimning i svimning och fluktuationer i blodtrycket. Således bör personer med hjärt- och lungproblem diskutera dessa villkor med sin vårdgivare.
Prostvac
Prostvac-mekanismen skiljer sig från Provenge.
Prostvac består av en poxvirus (fowlpox) vektor, prostata-specifik antigen (PSA) och ett costimulerande komplex kallat TRICOM. Detta PSA-TRICOM-vaccin infekterar antigen-presenterande celler som orsakar dem att uttrycka prostata-specifika antigenproteiner på deras yta. Dessa antigen-presenterande celler presenterar sedan T-celler och tränar dem för att attackera prostatacancerceller.
Prostvac Phase 2 kliniska prövningar omfattade 82 deltagare varav 42 fick Prostvac. Prostvac förlängde livet i försöksgruppen med ett medianvärde av 8,5 månader. För närvarande är Prostvac i kliniska prövningar i fas 3, och forskare försöker inte bara bekräfta överlevnadsfördelen av drogen utan försöker också ta reda på om GM-CSF ska läggas till vaccinet.
Under kliniska prövningar i fas 2 inkluderades följande effekter av Prostvac:
- reaktioner på injektionsstället (smärta, svullnad, rodnad och så vidare)
- Trötthet
- feber
- svullnad
- frossa
- ledvärk
- yrsel
- illamående
- kräkningar
- diarre
- förstoppning
Prostatacancervacciner är inte avsedda att användas som förstahandsbehandling av prostatacancer. Istället administreras de förutom kemoterapi.
Vad är Imlygic?
År 2015 godkände FDA ett Imlygic, ett onkolytiskt vaccin för behandling eller malignt melanom som inte kan användas. Även om tekniskt inte ett cancerterapeutiskt vaccin har Imlygic sekundära effekter liknande cancerterapeutiska vacciner.
Onkolytiska virus är en typ av immunterapi där ett genetiskt manipulerat virus injiceras direkt i en melanom-tumör och lyser eller bryter ned tumörcellerna. Förutom att bryta ner cellerna har dessa virus en mer allmän effekt av att framkalla en antitumörseffekt som liknar cancer mot cancer.
Cancer terapeutiska vacciner och jag
För närvarande är användningen av cancervacciner i kliniska inställningar begränsad. Dessutom har det som tidigare nämnts varit svårt att hitta cancervacciner som har någon effekt på mänskliga deltagare. Det är osannolikt att vi får se cancervacciner som används för att behandla en mängd olika cancerformer när som helst.
Trots det är cancervaccinerna framsteg för immunsystemet såväl som inom immunterapiområdet. Ju bättre vi förstår immunsystemets specifika, desto bättre kan vi rikta terapi som någonsin kan rädda liv.
källor:
Goswami S, Allison JP, Sharma P. Immuno-Oncology. I: Kantarjian HM, Wolff RA. eds. MD Anderson Manual of Medical Oncology, 3e . New York, NY: McGraw-Hill; 2016. Tillträde 19 maj 2016.
Kantoff PW et al. Övergripande överlevnadsanalys av en fas II randomiserad kontrollerad test av en poxviralbaserad PSA-riktade immunterapi i metastatisk castreringsresistent prostatacancer. J Clin Oncol. 2010 mar 1; 28 (7): 1099-1105.
Pienta KJ. Kapitel 96. Prostatacancer. I: Halter JB, Ouslander JG, Tinetti ME, Studenski S, High KP, Asthana S. eds. Hazzards Geriatric Medicine and Gerontology, 6e . New York, NY: McGraw-Hill; 2009. Tillträde 22 maj 2016.
Rosenberg SA, Yang JC Restifo NP. Cancerimmunoterapi: Förflyttning bortom nuvarande vacciner. Nat Med . 2004 september: 10 (9): 909-915.