Forskare utforska nya kombinationsstrategier för att eliminera hiv
Det var år 1984 då hälso- och sjukvårdspersonal Margaret Heckler förutspådde djärvt att ett AIDS- vaccin "skulle vara klart för testning på ungefär två år".
Nu, mer än 35 år i epidemin, har vi ännu inte sett någonting som närmar oss en livskraftig kandidat, antingen för att förhindra virusöverföring eller för att ge människor med hiv förmågan att kontrollera viruset utan användning av droger.
Betyder det nödvändigtvis att vi inte har kommit någonstans alls? Även om det kan tyckas så, med en till synes oändlig sträng av offentliga misslyckanden, är sanningen att vi hade väldigt få verktyg tillbaka på 1980-talet och 90-talet för att låsa upp virusets genetiska hemligheter.
Idag, med fler och fler av dessa verktyg till vårt förfogande - från avancerad 3D-elektronmikroskopi till nästa generationsgenredigering - är vi närmare att hitta det smärtsamma botemedel mot hiv?
Utmaningar och begränsningar för tidig forskning
Faktum är att forskarna, även 1984, var väl medvetna om de utmaningar de ställde inför utvecklingen av en effektiv vaccin. I en kongressrapport som lämnades av Office of Technology Assessment noterade utredarna att:
"Varken levande virusvacciner för aids eller helinaktiverade preparat som innehåller det AIDS-virusets genetiska materialet håller för närvarande mycket löfte." Samtidigt med att genetiska mutationer (av hiv) är tillräckligt stora ... kommer det att bli svårt att utveckla ett effektivt vaccin. "
Att lägga till dilemma var det faktum att många av de teknologier som behövdes för att utveckla ett vaccin var till stor del experimentella vid tiden, särskilt de rekombinanta DNA-teknikerna som användes vid modern vaccinforskning.
Men även med dessa tidiga misslyckanden fick forskare mycket kunskap om begränsningen av traditionell vaccindesign, nämligen
- att så kallade "heldödda" vacciner (där HIV är fysiskt förstört antingen genom antibiotika, kemikalier, värme eller strålning) inte sporrar ett relevant immunsvar.
- det som helt enkelt aktiverar kroppens naturliga immunitet är otillräcklig eftersom HIV dödar de celler som orkesterar ett immunsvar ( CD4 T-celler ), vilket gör att kroppen inte kan bygga ett effektivt försvar.
- att den höga mutationsmängden ger HIV med enorm genetisk mångfald som gör att man skapar ett enda vaccin-ett som kan neutralisera alla variantstammar av hiv - otroligt svårt, om inte omöjligt.
Ökningen av terapeutiska vacciner
Under de senaste årtiondena har mycket forskning fokuserats på utveckling av terapeutiska vacciner. Kort sagt, om en vaccinkandidat inte kan fullständigt förhindra infektion, kan det sakta eller till och med stoppa sjukdomsprogressionen hos de redan infekterade. För att ett terapeutiskt vaccin ska anses vara effektivt föreslår myndigheterna att det skulle behöva stoppa minst 50% av infektionerna hos de inokulerade.
Vi har klyftat närmare det målet i de senaste åren, inte mer än RV144-provet 2009. Denna thailändska studie, som kombinerade två olika vaccinkandidater (båda hade underpresterat på egen hand) visade en blygsam 31% minskning av infektioner mellan deltagare i vaccinkoncernen jämfört med dem i placebogruppen.
Denna försök följdes snart av RV505 , som var avsedd att expandera på dessa resultat genom att kombinera ett "priming" -vaccin med ett "boosting" -vaccin inrymt inom ett funktionshindrat adenovirus (en vanlig typ av virus i samband med förkylning). Men i stället stoppades försöket i förtid i april 2013 när det rapporterades att fler vaccin deltagare var smittade än icke-vaccin deltagare.
I efterdyningarna uttryckte många i forskargruppen oro över tomrummet som lämnades av RV505, vilket tyder på att det mycket väl kunde sätta tillbaka vaccininitiativet i årtionden.
Vad är framtiden för HIV-vaccinforskning?
Trots att RV505 misslyckades, fortsatte ett antal mindre försök att undersöka olika primer / boosterstrategier.
Den första av dessa, RV305 , har rekryterat 167 HIV-negativa deltagare från den tidigare RV144-prövningen i Thailand. Syftet med forskningen är att avgöra om ytterligare booster-inokuleringar ökar skyddet bortom 31 procentenheten.
En andra studie, som kallas RV306 , kommer att undersöka effekten av olika typer av boostervaccin när de används tillsammans med de ursprungliga RV144-vaccinerna.
Under tiden har mycket av den senaste forskningen fokuserats på så kallade "kick-kill" -strategier. Kombinationsmetoden syftar till att använda specialiserade läkemedelsmedel för att sparka HIV från sina dolda cellulära reservoarer medan en andra agent (eller agenter) effektivt dödar det fricirkulerande viruset.
Det har funnits några framgångar med att rensa virusreservoarerna, inklusive användning av HDAC-hämmare (en typ av läkemedel som klassificeras som en antipsykotisk). Medan vi har mycket att lära oss om hur utbredd dessa dolda reservoarer kan vara, verkar tillvägagångssättet lovande.
På samma sätt har forskare gjort framsteg i utvecklingen av immunologiska medel som kan sporra kroppens naturliga immunförsvar. Centralt för denna strategi är så kallade brett neutraliserande antikroppar (bNabs) -specialiserade proteiner som kan effektivt utrota ett brett spektrum av HIV-subtyper (i motsats till icke-brett neutraliserande antikroppar som kan döda en stam).
Genom att studera eliten HIV-kontrollanter (individer med medfödd motstånd mot hiv) har forskare kunnat identifiera och stimulera produktionen ett antal lovande bnappar. Den centrala frågan kvarstår emellertid: kan forskare stimulera ett gott svar på att döda hiv utan att skada den infekterade individen? Hittills har framsteg lovat, om det är blygsamt.
I sin helhet anses dessa prövningar vara signifikanta eftersom de bygger på lärdomar från tidigare vaccinfel, nämligen:
- Fel betyder inte alltid nederlag. AIDVAX-vaccinet, som misslyckades i två mänskliga försök 2003, framgångsrikt återinfördes som ett "booster" -vaccin för RV144-studien.
- 50 procent är inte utom räckhåll. Faktum är att den thailändska studien visade att vaccins effektivitet var mer i linje med 60 procent under det första året, avtagande progressivt i takt med att tiden utvecklats. Detta tyder på att ytterligare inokuleringar eller stimuleringsstrategier kan ge större och mer hållbart skydd.
- Vi måste hitta sätt att "begränsa tävlingen." Ny forskning har visat att konkurrerande antikroppar kan vara kärnan i RV505: s misslyckande. Genetisk modellering tyder på att vaccinerna inte bara stimulerade produktionen av immunglobulin G (IgG) antikroppar, vilket avsedda, men också föranledde ökningen av immunoglobulin A (IgA) antikroppar som dämpade skyddande effekten. Att hitta dem innebär att övervinna eller den här konkurrenskraftiga effekten kommer sannolikt att vara den största utmaningen framåt.
- Det är troligt att vi inte hittar ett enda vaccin. De flesta experter är överens om att det kan ta en kombination av att antingen effekta HIV-utrotning eller ge en terapeutisk "botemedel". Genom att kombinera traditionella vacciner och immunologiska tillvägagångssätt tror många att vi kan höra HIV, både i sin förmåga att infektera och dess förmåga att dölja sig från upptäckt.
Är vaccinforskning värt de miljarder som används?
I en tid då HIV-fonder antingen krympas eller omdirigeras, har vissa börjat ifrågasätta huruvida den inkrementella tillvägagångssättet, som långsamt försöker samla bevis genom försök och fel, garanterar de 8 miljarder dollar som redan spenderats på vaccinforskning. Vissa anser att det är ett slöseri med mänskliga och ekonomiska resurser, medan andra som Robert Gallo har hävdat att nuvarande vaccinmodeller inte är tillräckligt starka för att motivera ett inkrementellt tillvägagångssätt.
Å andra sidan, när vi börjar förstå mer om cellmedierad immunitet och stimulering av i stort sett neutraliserande antikroppar, tror andra att kunskapen lätt kan tillämpas på andra aspekter av HIV-forskning.
I en intervju från 2013 med Guardian- tidningen, Françoise Barre-Sinoussi , krediterad som medvetenare av hiv, uttryckte förtroende för att en funktionell botemedel kan vara väl synad inom "de närmaste 30 åren".
Huruvida förutsägelsen höjer förväntningarna eller dämpar hoppet är det uppenbart att framflyttning är det enda verkliga alternativet. Och att det enda verkliga misslyckandet är en som vi inte lär oss något av.
> Källor:
> Teknisk bedömningskontor. "Översyn av folkhälsovårdens svar på aids." Washington, DC: USA: s kongress; Februari 2005: s. 28. Bibliotek av kongresskatalog Kortnummer 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vaccination med ALVAC och AIDSVAX för att förhindra HIV-1-infektion i Thailand." New England Journal of Medicine. 3 december 2009; 361 (23): 2209-20.
> National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). "NIH avbryter immuniseringar i studien av HIV-vaccin." Washington, DC: National Institute of Health (NIH). 25 april 2013.
> USA: s militära hivforskningsprogram (MHRP). "RV144 uppföljningsstudie RV305 börjar i Thailand." Walter Reed Medical Center, Washington, DC; Medieutgivning: 11 april 2012.
> International AIDS Vaccine Initiative (IAVI). "Framsteg på vägen mot ett AIDS-vaccin". New York, New York; Medieutgivning: juni 2012.
> Tomaras, G. "E103 HIV-1-vaccin-Elicited IgA och IgG Antibody Specificities." Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. April 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; och Traumont, E. "HIV-vaccinprov Rättfärdigad." Vetenskap. 13 februari 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "En botemedel mot HIV är nu en realistisk möjlighet." Den självständiga. Publicerad 19 maj 2013.