Man-made Molecule Fools HIV In Attacking Dummy Mål
Forskare från Harvard Medical School och Scripps Research Institute i Florida har meddelat att en ny genterapi, levererad intramuskulärt, effektivt har blockerat överföringen av HIV-1 och HIV-2 i en grupp makaque aber som upprepade gånger utsätts för viruset. Upptäckten ses som det första steget mot att utveckla en vaccinkandidat som kan ge samma skydd hos människor.
Harvard och Scripps forskare kunde utveckla en lab-skapad molekyl som heter eCD4-Ig , som efterliknar två typer av proteinreceptorer som finns på ytan av de vita blodkroppar som HIV naturligt fäster vid infektion. Därmed "hånas" HIV till att låsa sig på den genetiska konstruktionen och därmed neutralisera den.
Hur fungerar eCD4-Ig
eCD4-Ig består av ett fragment av CD4 och ett annat fragment av CCR5- två målreceptorer som fungerar som inträde "lås" till en cell som tillsammans smälter på en bit antikropp . Den genetiska konstruktionen införs sedan i ett adenovirus (en typ av icke-sjukdomsframkallande virus), som levereras direkt i muskelvävnad. En gång där infekterar det ofarliga viruset snabbt celler, sätter in DNA i kärnan och omvandlar dem till proteinfabriker, och utspelar mer och mer av dessa modifierade antikroppar.
Tidigare försök att använda "ouppbyggd" CD4-Ig (dvs utan CCR5-fragmentet) har endast lyckats delvis framgångsrikt.
I andra fall, om koncentrationer av de modifierade antikropparna var för låga, skulle HIV-aktivitet endast förbättras. Detta berodde på att hiv kunde rymma neutralisering tillräckligt för att mutera och binda till receptorer.
Även om hiv fortfarande kan fly och mutera i närvaro av eCD4-Ig verkar den bivalenta interaktionen (dvs involverande två uppsättningar av kromosomer) påföra det tunga kostnaden för det muterade viruset, vilket dramatiskt minskar dess förmåga att replikera.
I sina kontrollerade djurstudier rapporterade forskarna att apor som inokulerades det genetiskt modifierade adenoviruset kunde blockera alla stammar av HIV-1, HIV-2 och SIV (den simiska formen av HIV), även efter att de upprepade gånger injicerats med höga doser av virus i 40 veckor. Ingen av de inokulerade aporna smittades, och ingen upplevde någon negativ effekt på eCD4-Ig (förmodligen eftersom deras kroppar igenkände proteinerna som egna).
Apor som inte gav eCD4-Ig-ympningen var alla infekterade.
Vad betyder allt detta?
Även om det fortfarande är för tidigt att föreslå att test hos människor kommer att ge samma resultat, föreslår tillvägagångssättet en potentiellt spelbytestrategi i utvecklingen av ett effektivt neutraliserande vaccin mot HIV .
Vissa har redan börjat hypotesera att utvecklingen av ett framgångsrikt eCD4-Ig-vaccin, som effektivt fungerar på lång sikt, kan vara effektivt för att neutralisera viral aktivitet hos HIV-infekterade patienter, antingen ensam eller med andra medel. Om detta verkligen kan uppnås, kan även patienter med djup resistens mot flera läkemedel eventuellt gynnas.
Ändå är allt detta mycket spekulativt. Ytterligare forskning kommer sannolikt att ge stor insikt under de närmaste månaderna, vilket pekar vägen till mänskliga prövningar i tidigt stadium inom en snar framtid.
Andra nya metoder för genterapi
Förutom Harvard / Scripps-forskningen ser andra forskare på andra genredigeringsmetoder för att antingen bekämpa eller förebygga HIV-infektioner.
En sådan modell från forskare vid Temple University extraherar HIV-infekterade T-celler från en patients blod och använder ett enzym som heter Cas9 för att "snappa" det HIV-genetiska materialet från värdcellen DNA. Genom att göra så kan cellerna inte infekteras av HIV.
Det är teoretiserat att genom att injicera dessa celler tillbaka i patientens kropp, kommer HIV-förmågan att infektera avsevärt minska, vilket sänker sjukdomsprogressionen samtidigt som de omarbetade cellerna blir en del av människans genom (genetisk smink).
På samma sätt utforskar forskare vid UCLA användningen av en konstruerad molekyl som kallas CAR (chimär antigenreceptor), som kan vända vilken blodcell som helst till en blodkropp som bekämpar sjukdomen. Genom att införa CAR i blodbildande stamceller kunde forskarna omvandla cellerna till de specifika "killer" -typerna som behövs för att neutralisera fricirkulerande HIV.
Medan båda studierna för närvarande befinner sig i provrörsteget anses upptäckterna vara betydelsefulla vid utvecklingen av möjliga neutraliserande HIV-vaccinkandidater.
källor:
Gardner, M .; Kattenhorn, L .; Kondur, H .; et al. "AAV-express CD4-Ig ger ett varaktigt skydd för flera SHIV-utmaningar." Natur. 18 februari 2015; doi: 10,1038 / nature14264.
Kaminski, R; Chen, Y .; Tedaldi, E .; et al. "Eliminering av HIV-1 genomer från humana T-lymfoida celler genom CRISPR / Cas9 genredigering." Naturen . 4 mars 2016; publiceras online DOI: 10.1038 / srep22555.
Zhen, A .; Kamata, M .; Rezek, V. et al. "HIV-specifik immunitet som härrör från chimeriska antigenreceptor-konstruerade stamceller." Molekylär terapi. Augusti 2015; 23 (80): 1358-1367.