Faced med hinder i utvecklingen av ett traditionellt HIV-vaccin har forskare satsat större fokus de senaste åren på att identifiera naturligt förekommande immunförsvar som kan hjälpa kroppen att bekämpa eller till och med förhindra HIV-infektion.
Beviset för detta tillvägagångssätt är starkt. Vi vet redan, till exempel, att det finns en delmängd av individer som kallas elitkontrollanter som verkar kunna kontrollera hiv utan att använda droger.
När man tittat noggrant på dessa individer har forskare kunnat isolera ett antal faktorer som hör samman med detta naturliga skydd.
Chefen bland dessa är en typ av immunproteiner som kallas brett neutraliserande antikroppar (bNAbs) , som ofta ses i elitkontrollanter och, till skillnad från "typiska" antikroppar, kan neutralisera en bred mångfald av HIV-stammar .
I november 2016 meddelade forskare med National Institutes of Health upptäckten en ny bNAb, kallad N6, som kunde neutralisera 98 procent av alla hiv-stammar i prekliniska laboratorietester. Det här nya immunförsvaret, isolerat från en HIV-elitkontrollant, var enligt uppgift 10 gånger mer effektiv vid dödande av hiv än dess någon annan för närvarande känd bNAb.
Förstå brett neutraliserande antikroppar
Antikroppar är Y-formade proteiner som produceras av immunsystemet för att bekämpa sjukdomsframkallande patogener som bakterier eller virus.
I stort sett programmeras de flesta för att bekämpa en typ av patogen och en patogen ensam - en problematisk situation med tanke på att HIV ständigt muterar och kan avlägsna detektionen helt enkelt genom att bli oigenkännlig för den defensiva antikroppen.
Däremot kan bNAbs spåra HIV även när det morphs och mutates, identifierar viruset inte genom dess strukturella konformation utan av receptorer på virusets yta (kallad CD4-bindningsställen), som är mycket mindre mottagliga för förändring.
Medan bNAbs oftast förknippas med elitkontroll, kommer de faktiskt att utvecklas hos alla personer med hiv, om än i mycket långsammare takt.
I många elitkontrollörer anses närvaron av bNAbs inneboende, vilket innebär att de är närvarande vid tidpunkten för infektion. I icke-elitkontrollanter kommer bNAbs generellt att förekomma inom 2-3 år efter den första infektionen, vid vilken tid viruset kommer att ha inbäddat sig i celler och vävnader som kallas latenta reservoarer , där det kommer att förbli i stor utsträckning gömt från immundetektering.
Forskare tror nu att om de kan sporra immunsystemet för att producera bNAbs "on demand", kan de antingen förhindra infektion eller sakta sjukdomsförloppet utan eller utan medicinering.
Den naturliga historien av bredd neutraliserande antikroppar
Medan forskare först började identifiera bNAbs tillbaka i början av 1990-talet, var det bara 2009 att ett antal mycket effektiva kandidater uppmärksammade vaccinforskare. Bland dessa var VRC01, en bNAb som hade isolerats från en afroamerikansk man och visades senare neutralisera 90 procent av alla HIV-1-stammar.
VRC01 fungerar genom att fästa på CD4-bindningsstället på virusets yta och förhindra att HIV kommer in i en sårbar värdcell.
Tidiga djurförsök som undersökte VRC01 visade ett löfte, med primater injicerade med antikropparna som demonstrerade viral kontroll under en period av sex månader.
Mänskliga försök har däremot varit i stor utsträckning en besvikelse. En 2016 studie från AIDS Clinical Trial Group visade att intravenösa infusioner av VRC01, medan de tolererades väl, gjorde lite för att upprätthålla viral kontroll hos deltagare som hade drogs av sina droger. Flera injektioner kunde inte förbättra sig på dessa resultat.
Upptäckten av den nya N6-antikroppen anses vara signifikant bland dem som ser den vara en naturlig efterträdare till VRC01, både i dess genetiska linjäritet och styrka.
Och det finns starka bevis för att stödja dessa åsikter.
Tidigare till N6 har de flesta bNAb-kandidater antingen varit extremt breda, men milda kraftiga (som det var fallet med VRC01) eller extremt potent men mindre bred. N6 verkar, åtminstone i prekliniska studier, vara effektiv på båda fronterna, neutraliserande 98% av 181 olika HIV-stammar (inklusive 16 av 20 stammar immun mot andra bNAB i sin klass).
Mycket av dess effektivitet kan tillskrivas antikroppens ovanliga struktur, vilket gör det möjligt att undvika kolhydrater "dörrstopp" som hindrar andra bNA från att fästa vid viruset.
Kommer N6 Öppna dörröppningen till en HIV-behandling?
Om N6 skulle kunna uppnå samma resultat i mänskliga prövningar skulle det vara det första sådana medlet att kompensera för mångfalden av hiv, både på individ och befolkningsbaserad nivå.
Det är inte att säga att det inte kommer att slå samma hinder som de tidiga VRC01-försöken, där direkt inokulering misslyckades med att replikera fördelarna med elitkontroll. På liknande sätt finns det lite bevis för att vi kan inducera immunförsvaret att producera dessa antikroppar i sig, åtminstone i tillräckliga mängder för att anses vara skyddande.
En av de största utmaningarna för forskare är det faktum att induktionen av en enda bNAb har visat sig vara extremt svår. Typiskt, när forskare försöker inducera ett svar, kommer kroppen att svara med ett motsägelsefullt svar, en som effektivt dämpar effekten. I huvudsak är det kroppens sätt att "sätta bromsarna" på immunsystemet för att säkerställa att det inte underaktiveras (som händer med autoimmuna sjukdomar ) eller underaktiverar (som händer med immunsuppressiva störningar).
Ytterligare komplicerade frågor är de latenta reservoar där HIV kan förbli skyddat från detektion i flera år och till och med årtionden. Problemet är detta: Endast första cirkulerande virus kan neutraliseras av bNAbs; de som är dolda i cellulära reservoarer kan inte. Det är bara genom att "sparka" HIV ut genom att dölja att bNAbs har en chans att genomföra en permanent, steriliserande botemedel. Den mångsidiga strategin, populärt kallad "kick-kill", anses idag vara en prioritet bland ledande hiv-forskargrupper.
Framtiden för bNAb Research
Vare sig vetenskapsmän kan övervinna några av dessa hinder har man ännu inte sett. Vad vi säkert vet är att N6 överträffar alla andra bNAbs som för närvarande undersöks, både i sin bredd och neutraliserande potential.
På grund av sin styrka verkar N6 ha en fördel jämfört med VRC01, eftersom den kan injiceras subkutant snarare än med IV. Dess förmåga att neutralisera nästan alla hiv-stammar innebär att det kan användas som ett medel för att både behandla och förebygga infektion.
Medan man behöver närma sig forskningen med en försiktighetsåtgärd, verkar det på allt papper ganska lovande. Nästa steg skulle expandera till djurförsök in vivo , troligen att börja någon gång i början av 2017.
Under tiden inleds två fas II-försök att börja 2017, undersöka användningen av VRC01 som en form av HIV-förebyggande (populärt kallad HIV preexponeringsprofylax eller PrEP ).
De omfattande mänskliga prövningarna kommer att avgöra om VRC01 kan ge en skyddande fördel bland HIV-negativa personer som tillhandahålls två intravenösa infusioner. Den första kommer att ske på 24 platser i Brasilien, Peru och USA, med en registrering av 2 700 män och transpersoner som har sex med män . Den andra kommer att rekrytera 1500 kvinnor i Botswana, Kenya, Malawi, Moçambique, Sydafrika, Tanzania och Zimbabwe.
> Källor:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; et al. "ACTG 5340: Effekten av VRC01 på viral kinetik efter analysavbrott." Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI); Boston, Massachusetts; 22-22 februari, 2016; Konferens abstrakt 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; et al. "Effekt av infusion av väsentligen neutraliserande antikropp VRC01 på HIV Plasma Rebound." Konferens om retrovirus och opportunistiska infektioner (CROI); Boston, Massachusetts; 22-22 februari, 2016; Konferenssammanfattning 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Veckor, D .; et al. "bNAber: databas med i stort sett neutraliserande antikroppar." Nukleinsyraforskning. Januari 2014; 42 (databasutgåva): D1133-1139.
> HIV Preventions Trials Network (HPTN). "HPTN-studier: studielista - HVTN 704 / HPTN 085 och HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; et al. "Identifiering av en CD4-bindande platsantikropp mot HIV som utvecklades i närheten av neutraliseringsbredd". Immunitet. 15 november 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10,1016 / j.immuni.2016.10.027.