Några ATO-framsteg du borde veta om
Arsenitrioxid-även känd som ATO eller trisenox-är en cancer mot cancer för en subtyp av akut myeloid leukemi känd som akut promyelocytisk leukemi eller APL . Denna leukemi- subtyp kallas också "M3-subtypen" av akut myeloid leukemi .
Resultat med ATO vid behandling av nyanställda patienter med APL med låg till mellanliggande risk har varit mycket fördelaktiga.
Dessa framgångar har också stimulerat vetenskaplig forskning som undersöker den potentiella användningen av ATO hos många cancerformer än APL, inklusive icke-leukemi maligniteter, såsom metastatisk tjocktarmscancer och hjärntumör , glioblastom multiforme.
ATO kombineras ofta med alltrans-retinsyra (ATRA), ett retinoidmedel som används vid behandling av akut promyelocytisk leukemi. Retinoidföreningar kan binda receptorer på celler för att ha viktiga åtgärder på cellulära livscykler. Kombinationen av ATRA plus ATO har visat sig vara överlägsen ATRA plus-kemoterapi vid behandling av patienter med standardrisk med ny diagnostiserad akut promyelocytisk leukemi (APL).
Hur fungerar ATO?
ATO: s verkningsmekanism är inte fullständigt förstådd.
I laboratorieundersökningar av humana promyelocytiska leukemi-celler orsakade ATO förändringar i cellernas utseende såväl som pauser i DNA-en, som båda indikerar en process som kallas apoptos eller programmerad celldöd.
ATO orsakar också skada på fusionsproteinet framställt av dessa promyelocytiska celler, som kallas Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alfa (PML / RAR alfa). Fusionsproteiner är proteiner skapade genom sammanfogning av två eller flera gener som ursprungligen kodade för separata proteiner.
ATO för APL
ATO är godkänt för användning vid behandling av vissa fall av akut promyelocytisk leukemi eller APL enligt följande:
- Ny diagnostiserad APL med lågt till mellanliggande risk, där ATO används i kombination med alltrans-retinsyra eller ATRA.
- Relapsed / refractory APL, hos personer vars tidigare behandlingar innefattade retinoid och kemoterapi, i närvaro av vissa genetiska förändringar i cancercellerna -the (15; 17) translokationen och / eller närvaron av pro-myelocytisk leukemi / retinsyra -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) -genen.
En persons vita blodkroppar (WBC) vid presentationen, eller vid tidpunkten för APL: s första utvärdering och diagnos, används ofta för att skapa dessa APL-riskgrupper, varvid följande kategorier används:
- Låg- eller intermediärrisk APL = Initialt WBC-tal ≤ 10 000 / mikroL;
- Högrisk APL = Initial WBC räkning> 10.000 / mikroL.
Säkerheten och effekten av ATO hos barn i åldern upp till 17 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga för barn under 5 år och data är begränsade hos äldre barn. I en behandling behandlades sju patienter under 18 år (intervall 5 till 16 år) med ATO vid den rekommenderade dosen av 0,15 mg / kg / dag och fem patienter uppnådde ett fullständigt svar.
Svarsfrekvensen för andra AML-subtyper till ATO har inte undersökts. Studier med ATO pågår, och i framtiden kan det finnas flera ytterligare tillämpningar för denna agent vid behandling av cancer.
ATO + ATRA som induktionsterapi
Behandlingen av APL skiljer sig från den för andra typer av AML. Det första behandlingssteget, som kallas induktion, syftar till att åstadkomma remission och innebär att de abnormala cellerna i APL, promyelocyterna, tvingas växa upp i mer normala celler.
All-trans-retinsyra, eller ATRA, är ett läkemedel utan kemoterapi som ofta används för induktion, eftersom det tvingar de maligna promyelocyterna att mogna till neutrofiler. Det är en förening som är relaterad till vitamin A. ATRA är emellertid i allmänhet inte tillräckligt för att göra jobbet för att inducera remission, det vill säga remisser med ATRA, ensam, tenderar att vara kortlivade, varar bara några månader .
Således kombineras ATRA vanligtvis med andra medel för att inducera remission hos personer med APL. ATRA kombinerat med antracyklinbaserad kemoterapi är standardbehandlingen för vilken det finns den mest omfattande kliniska erfarenheten och den största mängd data.
Det är dock ganska intressant att använda ATO (där det finns tillgängligt) med ATRA, i stället för standard antracyklinbaserad kemo. Ursprungligen sågs detta som ett alternativ för människor som inte kunde tolerera antracyklinbaserad kemoterapi. Tidigare data från kliniska studier tyder dock på att kombinationen av ATRA + ATO kan ge resultat som är lika bra, om inte överlägsen standardprogram som kombinerar ATRA med kemoterapi-i rätt patienttyper.
De flesta av ATRA + ATO-data kommer från studier där personer hade APL med låg risk och APL med mellanrisker. Det finns mindre information tillgänglig om hur ATRA + ATO kan jämföras med ATRA + chemo hos patienter med högrisk APL.
Konsolideringsterapier
Liksom för andra typer av AML fortsätter patienter med APL att få ytterligare behandling, väl efter att deras initiala induktionsregim har genomförts och denna senare behandling kallas konsolideringsterapi.
De specifika läkemedelsregimer som används beror delvis på vilka behandlingar som gavs som induktionsterapi. Exempel på konsolideringsbehandlingar följer:
- Anthracyklin + ATRA för några cykler (olika antracykliner kan användas i olika cykler)
- Anthracyclin + cytarabin i minst 2 cykler
- ATO i 2 cykler under ca 75 dagar, sedan ATRA + antracyklin i 2 cykler
- ATRA plus ATO under flera cykler
Underhållsterapier
För vissa patienter med APL kan konsolidering följas av underhållsbehandling med ATRA i minst ett år. Ibland ges låga doser av kemo-läkemedlen 6-merkaptopurin (6-MP) och metotrexat också.
ATO för andra sjukdomssidor-Preliminär forskning
Framgångar med ATO vid behandling av APL har väckt vetenskapligt intresse för potentiella roller för ATO vid behandling av andra maligniteter.
I många fall är forskningen mycket preliminär, ibland begränsad till "provrör och djurstudier", men det faktum att ATO utforskas på så många olika sjukdomssidor och inställningar är i sig anmärkningsvärt.
Ett urval av dessa olika forskningsriktningar följer.
Lungmetastaser från koloncancer
Adoptiv T- cellterapi är en behandling som används för att hjälpa immunsystemet att bekämpa cancer och andra sjukdomar. T-celler samlas in från patienten och odlas i laboratoriet för att maximera oddsen för ett framgångsrikt immunsvar, och sedan sätta tillbaka i patienten för att bekämpa cancer.
I en djurstudie av Wang och kollegor publicerade i Oncotarget hade ATO kombinerat med cytotoxiska T-celler en synergistisk effekt och förlängd överlevnadstid i en lungmetastasmodell av koloncancer. Wang och forskare noterade att framgångar med adoptiv T-cellterapi ofta hänför sig till minskningen av regulatoriska T-celler och att ATO kan ha positiva effekter genom att tömma dessa celler.
Lungmetastaser från levercancer
Med tanke på ATO: s framgång i APL undrade forskare om ATO kan ha en liknande effekt i levercancer. Infusioner av ATO har visats hämma tumörtillväxten i levercancer, enligt en rapport från Lu och kollegor.
Vidare rapporteras ATO vara ett effektivt läkemedel vid behandling av lungmetastaser från levercancer med relaterad cancervärk. Lu och kollegor noterade att studier har visat att ATO kan hämma invasionen och metastasen av levercancerceller genom att hämma ett protein som kallas RhoC och att RhoC och dess "kusinmolekyl", ezrin, kan vara involverade i ATO-anti-tumörfunktionen .
Därför syftade de till att studera mekanismen för inhibering av metastatiska levercancerceller av ATO. De använde expressionsmönstren för ezrin före och efter ATO-behandling som deras observationsfönster, och de fann att ATO-behandling kan signifikant minska regleringen av ezrin i levercancer.
Glioblastom multiforme
Glioblastom multiforme, eller GBM, är en snabbväxande, aggressiv hjärntumör. Det här är den typ av cancer som tog Ted Kennedys liv och den som senator John McCain diagnostiserades inom 2017.
Arsintrioxid har rapporterats hämma men inte regret tillväxten av en mängd olika fasta tumörer inklusive GBM vid en kliniskt säker dos (1-2 μM). Yoshimura och kollegor noterade att en låg koncentration (2 μM) arsentrioxid skulle kunna inducera differentiering av GBM-celler och kan också förbättra effekten av andra anticancerterapier när de används i kombination i musstudien, och hoppet är att detta kan representera nya möjligheter för framtida GBM-behandlingar.
osteosarkom
Osteosarkom är en vanlig bencancer och botemedel har inte flyttat mycket under de senaste 25 till 30 åren.
En process som kallas autofagi refererar till att cellerna lysosomer försämras och eliminerar proteinaggregat och skadade organeller, i huvudsak att ta bort soporna för att hålla cellens cytoplasma ren.
Autofagmodulering har ansetts vara en potentiell terapeutisk strategi för osteosarkom, och den föregående studien visade att ATO uppvisar signifikant cancerframkallande aktivitet.
Wu och kollegor visade nyligen att ATO ökade autofagaktivitet i experimentella humana osteosarkomceller (cellinje MG-63). Intressant är att blockering av autofagi (med användning av droger eller genteknik) minskade ATO-inducerad celldöd, vilket tyder på att ATO utlöser autofagisk celldöd i MG-63-celler.
Wu och kollegor drog slutsatsen att "Sammantaget visar dessa data att ATO inducerar osteosarkomcelldöd via inducerande överdriven autofagi, som medieras via ROS-TFEB-vägen. Den föreliggande studien ger en ny antitumormekanism för ATO-behandling i osteosarkom. "
Ett ord från
Under de senaste trettio åren har APL gått från en mycket dödlig sjukdom till en starkt härdbar. Behandlingsstrategier med ATRA, kemoterapi och, nyligen, ATO, anses vara instrumentella i dessa framsteg.
Med dessa framsteg är det dock fortfarande ett visst oupphörligt territorium. Långtidssäkerhet och effektivitet hos ATO kan övervägas här, även om långsiktiga data med ATO + ATRA som hittills rapporterats har varit gynnsamma. Ett annat oupphörligt område kan vara vilka föredragna underhållsterapier i ATRA / ATO era.
> Källor:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Långsiktigt resultat av akut promyelocytisk leukemi behandlad med alltrans-retinsyra, arsenitrioxid och gemtuzumab. Blod . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Effekter av arsentrioxid på uttrycket av ezrin i hepatocellulärt karcinom. Medicin (Baltimore). 2017 sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Randomiserad klinisk kontrollstudie av lokalregional terapi i kombination med arsentrioxid för behandling av hepatocellulärt karcinom. Cancer . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. Den synergistiska antitumörverkan av arsentrioxid kombinerad med cytotoxiska T-celler i lungmetastasmodellen av koloncancer. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109.609-109.618.