Förståelse av ROS1-genutbyte i icke-småcell lungcancer
En ROS1-omarrangemang är en abnormitet i en kromosom som kan förekomma i cancerceller som lungcancerceller. Kromosomer - och de gener som utgör våra kromosomer - bära koden för saker som ögonfärgen. De kodar också (fungera som en ritning) för proteiner som reglerar tillväxt och delning av celler. När en av dessa gener eller kromosomer skadas, muteras eller omarrangeras, kodar de för ett onormalt protein, vilket då kan utföra onormala funktioner, såsom att driva tillväxten av en cancer.
Ett sätt att tänka på en gen är att föreställa sig en serie bokstäver som stavar ut ord. När dessa bokstäver är blandade upp kommer orden att gå fel. Om gener på en kromosom omarrangeras till olika mönster, kommer orden också ut fel också. Om du hör frasen "gentransplacering" betyder det helt enkelt att bokstäverna i ROS1-genen är onormalt bundna till en annan gen, vilket igen resulterar i en blandning i vad bokstäverna "stavning".
ROS1 Gene-omarrangemang
Inte alla genmutationer och omarrangemang är lika. Någon kod för proteiner som fungerar som förare. ROS1-genen koder för ett protein som fungerar som en förare är en som kan köra showen när det gäller celltillväxt och uppdelning. När genen omarrangeras kan det onormala proteinet således driva onormal tillväxt och delning av cellen.
Detta protein är ett av ett antal proteiner (enzymer) som är kända som tyrosinkinaser. Dessa proteiner skickar signaler till en cellens tillväxtcenter och låter det veta när man ska dela och multiplicera.
ROS1-omarrangemang hittills hittills endast funnits hos personer med lungcancer från lungceller och av denna typ endast personer med lungadenokarcinom . Det har inte hittats hos personer som har mutationer i EGFR- eller KRAS- eller ALK-omarrangemang.
Jämfört med andra former av lungcancer fann en studie i 2015 att:
- Medianåldern hos personer med ROS1-omarrangemang var 50,5. ( Medianåldern för lungcancer är i allmänhet 72.)
- Det var något vanligare hos kvinnor i att 64,5 procent var kvinnliga. (Lungcancer hos män är något vanligare än hos kvinnor.)
- En större andel-67,7 procent-var aldrig rökare. (Lungcancer uppträder säkert hos rökare, med minst 20 procent av lungcancer hos kvinnor som inte är rökare.)
- Av personer med lungadenetokarcinom hade 3,1 procent en ROS1-omlagring.
Undrar om en tyrosinkinashämmare som arbetar för en annan genreorganiserings-lungcancer med en ALK-omläggning eller ALK-positiv lungcancer - skulle fungera för att blockera effekterna av det onormala proteinet som produceras av en omorganiserad ROS1-gen? Tja, forskare försökte en medicin som framgångsrikt har använts för personer med ALK-positiv lungcancer. Överraskande fungerade det för ROS1 positiv lungcancer ännu starkare.
Diagnostisk testning
Det finns några sätt på vilka människor med lungcancer kan testas för att se om de har en ROS1-omarrangemang. Testet görs på ett vävnadsprov från en lungbiopsi eller lungcanceroperation. Det är hoppas att testningen i framtiden kommer att finnas tillgänglig via en flytande biopsi-ett test gjort på blod som kan erhållas med ett enkelt bloddrag.
Testmetoder inkluderar immunohistokemi och fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Studier pågår för att bestämma de bästa metoderna för testning.
Eftersom människor med ROS1-omarrangemang inte har KRAS- och EGFR-mutationer eller ALK-omarrangemang (åtminstone inte i test gjorda hittills) testas vanligtvis för personer som är negativa för dessa mutationer och omarrangemang. Du kan höra detta som kallas "trippel negativ" icke-småcellig lungcancer, för att inte förväxlas med triple negativ bröstcancer som är helt annorlunda. I en studie konstaterades att av patienter som testat negativt för KRAS och EGFR var 25 procent positiva för en ALK- eller ROS1-fusionsgen.
Det anses att alla med lungcancer från lungceller, särskilt lungadenetokarcinom, ska ha genetisk testning (molekylär profilering) som görs på deras lungtumörer. Testning är särskilt viktigt för unga vuxna med lungcancer , som har en hög förekomst av behandlingsbara mutationer och kan reagera bra på en av läkemedlen i kategorin tyrosinkinashämmare. Dessutom är det mycket viktigt att aldrig rökare har testat, eftersom bland rökare finns en hög förekomst av mutationer och omarrangemang.
ROS1 positiv lungcancer
ROS1-positiv lungcancer är en lungtumör som testar positivt för en ROS1-gen-omarrangemang, en av de kända "drivmutationerna" som finns i lungcancer. ROS1 positiv lungcancer står för endast en procent till två procent av lungcancer. Men med tanke på hur vanlig lungcancer är, representerar den fortfarande många människor med denna sjukdom.
ROS1-omarrangemang hittades först i glioblastom multiforme, en typ av hjärncancer och har också funnits i vissa andra cancerformer, inklusive äggstockscancer, kolorektalt karcinom, magkreft och kolangiokarcinom.
Det är viktigt att betona att den typ av genomläggning vi pratar om är en förvärvad genetisk förändring. Till skillnad från vissa genetiska mutationer och omarrangemang som människor är födda med, av vilka vissa kan predisponera människor för cancer, är ROS1-genomläggningen inte närvarande från födseln. Du behöver inte oroa dig för att dina barn kommer att arva omläggningen.
Behandling
- Kirurgi- För personer med stadium I till stadium IIIA kan lungcanceroperation vara ett alternativ. Inte alla tumörer i dessa steg är operativa, men när de är, kan kirurgi erbjuda chansen till botemedel.
- Kemoterapi- Bortsett riktade terapi är vissa kemoterapeutiska medel också effektiva i ROS1-positiva tumörer. ROS1 positiv lungcancer verkar vara särskilt känslig för kemoterapidrogen Alimta (pemetrexed) med över 50 procent av personer som svarar på läkemedlet i en studie.
- Riktade terapier -Xalkori (crizotinib) är en tyrosinkinashämmare som ursprungligen godkändes för ALK-positiv lungcancer. Det rekommenderas första raden, det vill säga innan andra behandlingar (även om andra behandlingar kan användas samtidigt) såväl som för alla som har haft tidigare behandlingar för sjukdomen. Denna medicinering godkändes för ALK-positiv lungcancer år 2013 och skapade spänning senare när fas I-kliniska prövningar med personer med ROS1-lungcancer svarade ännu bättre på drogen. I dessa kliniska prövningar var antalet personer som svarade på läkemedlet mellan 70 och 80 procent. Läkemedlet gavs genombrottstyp beteckning för behandling av ROS1 positiv lungcancer i april 2015. Loratinib om godkänd för dem vars cancer har utvecklats på Xalkori. Ignyta (entretinib) tenderar inte att fungera hos dem för vilka Xalkori har misslyckats, men kan vara användbart för de som har metastaser i hjärnan.
- Kliniska prövningar - Övriga mediciner, särskilt riktade terapier, studeras i kliniska prövningar för personer med ROS1-positiv lungcancer. Några av dessa inkluderar Zykadia (ceritinib), ett annat läkemedel som liknar crizotinib som är godkänt för ALK-positiv lungcancer. Andra mediciner som studeras för lungcancer som är positiva för en ROS1-omläggning inkluderar Cometriq (cabozantinib) och andra. För att lära dig mer om kliniska prövningar för lungcancer, överväga att kontakta den kostnadsfria kliniska prövningstjänst som är tillgänglig för alla patienter med lungcancer.
Hjärnmetastaser
ROS1 positiva lungcancer också sprider sig ofta till hjärnan. Det uppskattas att 25 procent till 40 procent av de personer som diagnostiserats med lungcancer från lungceller kommer att utveckla hjärnmetastaser inom de två första behandlingsåren.
Tyvärr fungerar Xalkori (crizotinib) inte mycket bra för metastaser i hjärnan hos personer med ROS1-positiv lungcancer. Denna medicin, som många, passerar inte blod-hjärnbarriären mycket bra. Blod-hjärnbarriären är ett kontrollsystem med specialiserade membran som arbetar för att förhindra toxiner (såväl som kemoterapi) från att komma in i hjärnans känsliga miljö.
Strålbehandling för metastaser i hjärnan hos personer med lungcancer kan fungera ganska bra. Och det har visat sig att personer med ROS1-omarrangemang har tumörer som kan vara särskilt känsliga för dessa behandlingar. Strålning kan ges på ett par olika sätt:
- Stereotaktisk strålbehandling - I detta tillvägagångssätt, som du kanske hör kallad "cyberknife" eller gamma kniv, levereras strålning till lokala fläckar i hjärnan.
- Hela hjärntrålningsterapi - Med hela hjärnstrålningsterapi behandlas hela hjärnan med strålning.
Valet mellan dessa två behandlingar är ett område av debatt. Stereotaktisk strålbehandling - eftersom den bara behandlar en liten del av hjärnan - har färre biverkningar. Ändå kan hela hjärntrålningsbehandling minska risken för återkommande hjärnmetastaser - något som är mycket vanligt hos personer som redan har haft metastaser i hjärnan.
Antalet "fläckar" spelar också en roll i detta beslut. Människor som har några till tre eller fyra metastaser-behandlas lättare med den stereotaktiska metoden än de som har flera metastaser.
Läkemedelsresistens
De flesta människor blir så småningom resistenta mot Xalkori (crizotinib) på grund av nya förvärvade mutationer. En ny medicinering i denna kategori, Cometriq (cabozantinib), förefaller mycket lovande i initiala studier. Det verkar kunna övervinna resistens från dessa sekundära mutationer i tidiga studier.
Försiktighet angående vitamin E och Crizotinib
Studier 2017 och 2018 föreslår att en komponent av vitamin E, kallad a-tokoferol, kan minska effektiviteten av crizotinib avsevärt. Eftersom de flesta vitamin E-tillskott, liksom vitaminer som innehåller E-vitamin, delvis eller i stor utsträckning är a-tokoferol, bör dessa tillskott undvikas om inte specifikt föreskrivs av din onkolog.
Prognos
ROS1 positiva lungcancer tenderar att vara aggressiv och växa och sprida sig ganska snabbt, men svarar också på ett nästan oöverträffat sätt mot riktade terapi. Eftersom behandlingen nyligen godkändes är det svårt att veta vad en persons livslängd kommer att vara i genomsnitt. Men de svar som hittills hittats är uppmuntrande.
I en studie var den medianmängd som Xalkori arbetade (tiden efter vilken den slutat fungera för hälften av folket men fortsatte att arbeta för den andra hälften) var 17 månader; Majoriteten av de behandlade personer svarade på drogen.
Det hoppas att när människor blir resistenta mot detta läkemedel så kommer andra att vara tillgängliga, godkända eller i kliniska prövningar som sedan kan ersätta medicinen som slutat fungera. Som noterat finns det tecken på att detta kan vara fallet.
I den närmaste framtiden kommer förhoppningsvis lungcancer med dessa mutationer och omarrangemang att behandlas mer som en kronisk sjukdom, till exempel hur vi behandlar diabetes. Även om cancer inte är härdbar, kommer det förhoppningsvis att bli kontrollerbart.
Stöd och gemenskap
En underbar grupp människor med ROS1 positiv lungcancer har samlats ihop. ROS1Ders har anslutit sig för att påskynda forskningen i behandlingar för ROS1-positiva tumörer. Eftersom detta är en relativt ovanlig molekylär profil för en tumör, är många samhällets onkologer inte bekanta med de senaste forsknings- och kliniska prövningarna som finns tillgängliga. På deras hemsida har de länkar till de bästa klinikerna och forskarna som studerar ROS1-positiv lungcancer om din läkare vill samråda med någon i hjärtat av forskningen. Global ROS1-initiativet är ett partnerskap som förbinder forskare, patienter, vårdgivare och läkare världen över för att förbättra patientens resultat och påskynda forskning.
Ett ord från
Ingen borde gå igenom lungcancer ensam. Om din älskade har diagnostiserats med lungcancer, kolla in dessa tankar om när din älskade har lungcancer .
Att bli involverad i ett lungcancer-samhälle kan vara till stor hjälp, även för dem som vanligtvis skakar grupper. Eftersom ROS1 positiv lungcancer är ganska ovanlig är det osannolikt att du kommer att hitta många människor i ditt samhälle som upplever samma fysiska och känslomässiga utmaningar som du är.
Under 2015, vid LUNGevity Hope Summit, bildades en grupp som uteslutande består av människor som står inför ROS1-positiv lungcancer. Det här är en spännande era för människor med lungcancer, eftersom patienterna arbetar sida vid sida med läkare, inte bara för att förstå deras sjukdom, utan också för att ge insats på forskning som fortfarande behöver göras.
källor:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al. Foretinib är en potent inhibitor av onkogena ROSl-fusionsproteiner. Förhandlingar av National Academy of Sciences i USA . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. En ny crizotinibresistent lösningsmedels-främre mutation som svarar mot cabozantinibbehandling i en patient med ROS1-omorganiserad lungcancer. Klinisk cancerforskning . 2015 dec 16.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib övervinner crizotinibresistensen i ROS1-fusionspositiv cancer. Klinisk cancerforskning . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M. och R. Salgia. ROS1-omlagrade hjärnmetastaser med icke-småcells lungcancer svarar mot strålbehandling med låg dos. Journal of Clinical Neuroscience . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Crizotinib-behandling för avancerat lungadenokarcinom och en ROS1-omläggning: resultat från EUROS1-kohorten. Journal of Clinical Oncology . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L och J. Neal. Personlig, genotyp-riktad terapi för avancerad lungcancer från lungceller. Aktuell. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib i ROS-1 omorganiserad lungcancer med liten cell. New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Salomon, B. Validerande av ROSl-omarrangemang som ett terapeutiskt mål i lungcancer med lungceller. Journal of Clinical Oncology . 9 februari 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. En viktig komponent av vitamin E, a-tocopherol inhiberar anti-tumöraktiviteten hos crizotinib mot celler transformerade av EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub före tryck).