EML4-ALK i lungcancer och Crizotinibs roll
Om din läkare har sagt att du har en ALK-omläggning eller ALK-positiv lungcancer kan du känna att du är i ett land som talar ett främmande språk utan tolk. Vad är ALK, hur vanligt är ALK-omläggningen, och hur behandlas personer med ALK-positiv lungcancer?
Definition av en ALK-mutation
En ALK-omläggning är en abnormitet i en gen som kan förekomma i cancerceller som lungcancerceller.
Som en snabb översyn är generna delar av kromosomer i vårt DNA som kodar för saker som vår ögonfärg och hårfärg. De är också den plan som kodar för proteiner som driver de processer som håller våra kroppar springa smidigt - eller orsakar att celler delar upp och växer.
Cancerceller är celler som har genomgått flera genmutationer - förändringar i gener - i färd med att bli cancerceller. Liksom människor är varje cancer olika och bär olika mutationer och genetiska förändringar. Dessa muterade gener kodar i sin tur för proteiner som är onormala och utför onormala funktioner, som att driva tillväxten av en cancer.
Upptäckt 2007 är en ALK-mutation en mutation i en gen som kallas ALK (anaplastic lymfomkinas.) För att vara mer exakt är denna mutation faktiskt en genomläggning - en fusion av två gener som kallas ALK och EML4 (echinoderm mikrotubuleassocierat protein som 4.) Denna onormala gen (en fusionsgen) är i sin tur koder för ett onormalt protein som kallas tyrosinkinas (det finns många typer av tyrosinkinaser.)
Tyrosinkinaser är enzymer (proteiner) som fungerar som kemiska budbärare, som skickar signaler till cellens tillväxtcentrum som berättar för att cellen ska dela och multiplicera. Enkeltvis tyrosinkinas "driver" eller dikterar tillväxten av en cancer (mutationer som EML4-ALK-fusionsgenen är kända som "förarsmutationer".)
Den spännande delen av denna upptäckt är att nu kan vissa cancerformer behandlas med tyrosinkinashämmare, läkemedel som blockerar tyrosinkinas (i detta fall fusionsproteinet EML4-ALK) och hämmar tillväxten av cancer genom att blockera signalerna som berättar för cellen att dela. Genom att i huvudsak kontrollera cancerens "on-off" -brytare har dessa läkemedel förbättrat livet för vissa människor som lever med cancer som har ALK-mutationer.
Vissa människor är bekanta med en annan mutation som finns hos vissa personer med lungcancer med liten cell, kallad EGFR-mutation . Denna mutation resulterar också i bildandet av onormala tyrosinkinasproteiner, och EGFR-tyrosinkinashämmaren Tarceva (erlotinib) har förlängt livet för många personer med lungcancer som har en tumörpositiv för denna mutation.
Följande artiklar talar vidare om mutations roll i cancerceller:
Vad är ALK-positiv lungcancer?
ALK-positiv lungcancer refererar till personer som har lungcancer som testar positiva för en ALK-mutation (EML4-ALK-fusionsgenen.) Denna mutation förekommer hos tre till fem procent av personer med lungcancer med lungcancer . Det kan låta som ett litet antal vid första anblicken, men med tanke på det stora antalet personer som diagnostiserats med lungcancer varje år i USA (beräknad till över 200 000 år 2017) är det faktiskt ganska stort.
Finns ALK-omarrangemang endast i lungcancer?
Denna EML4-ALK-fusionsgen finns också hos vissa personer med neuroblastom och anaplastiskt storcellslymfom .
Tydliga mutationer hos personer med cancer
En förvirrande och viktig punkt att notera är att EML4-ALK-fusionsgenen inte är en ärftlig mutation som BRCA1- och BRCA2-mutationer hos vissa personer med bröstcancer (och vissa andra cancerformer). Människor som har lungcancer som är positiva för EML4 -ALK-fusionsgen föddes inte med celler som hade denna mutation och arv inte en tendens att få denna mutation från sina föräldrar. Istället är detta en förvärvad mutation som utvecklas i vissa cancerceller som en del av cancerutveckling.
Diagnos
En ALK-mutation diagnostiseras genom molekylär profilering av ett prov av tumören. Det är viktigt att göra denna testning att ett adekvat tillförsel av vävnad från antingen lungbiopsi eller lungcanceroperation erhålls. Forskare tittar också på sätt att bestämma om en ALK-mutation är närvarande före genetisk testning, eller kan ersätta genetisk testning. Några saker som föreslår en ALK-mutation kan vara närvarande inkluderar:
- Blodarbete - Ett test som heter CEA (carcinoembryonic antigen) tenderar att vara negativt hos personer med ALK-mutationer.
- Radiologi - I en studie uppträdde tumörer som var positiva för ALK solid och hade inte något som kallas grundglasutseende. I motsats till detta hade 50 procent av dem utan mutationen radiologistudier med ett glasutseende.
Vid den här tiden är molekylär profilering (genetisk testning) fortfarande det bästa testet och är vårdstandarden.
Vem är sannolikt att ha en ALK-mutation?
De typer av mutationer som finns i lungcancer varierar beroende på typen av lungcancer . EML4-ALK-fusionsgener är överlägset vanligast hos personer med typen av lungcancer som inte kallas lungcancer, kallad lungadenokarcinom . Som sagt, i sällsynta fall har ALK funnits hos personer med lungklinisk cellkarcinom (annan typ av lungcancer från små celler än lungcancer) .
Det finns också vissa personer som är mer benägna att ha ALK-fusionsgenen. Detta inkluderar yngre patienter, människor som aldrig rökt (eller rökt väldigt lite), kvinnor och de med östasiatisk etnicitet . I en ny studie visade man att patienter yngre än 40 år testade positivt för EML4-ALK-fusionsgenen nästan 50 procent av tiden (i motsats till 3 till 5 procent av alla människor i alla åldrar med lungcancer.)
Vem ska testas för en ALK-mutation (omarrangemang)?
Flera organisationer har arbetat tillsammans för att utveckla riktlinjer för vem som ska testas för en ALK-mutation. Samförståndet var att alla patienter med adenokarcinom i avancerad stadium bör testas för både ALK- och EGFR-mutationer, oavsett kön, rökhistoria, andra riskfaktorer och ras.
En begränsning är att vissa tumörer har områden som verkar vara olika typer av lungcancer. Till exempel kan vävnaden i en del av en biopsi se ut som adenokarcinom och vävnaden i en annan del av biopsiprovet kan se ut som lungcancer från små celler.
Det finns några undantag läkare kan göra enligt dessa riktlinjer. Till exempel kan testning rekommenderas för någon som aldrig har rökt, även om deras typ av lungcancer inte verkar vara adenokarcinom. Dessa riktlinjer kommer sannolikt att förändras, eftersom mer lärs om dessa mutationer, och andra mutationer upptäcks och efterföljande behandlingar utvecklas.
Hur behandlas ALK positiv lungcancer?
Även om ALK-omläggningar i lungcancer bara upptäcktes 2007, har en behandling (nu fyra) för personer som har denna mutation (och även har metastatisk lungcancer) redan godkänts av FDA. Detta FDA godkännande - bara 4 år efter upptäckten av omarrangemanget - är spännande bland en bakgrund av lungcancerbehandlingar som inte har ökat överlevnaden signifikant under de senaste decennierna.
Låt oss börja med att prata om den första godkända medicinen, och sedan nämna ytterligare mediciner som nu har godkänts för dem med ALK-omarrangemang
Hur fungerar det ? Läkemedlet - Xalkori (crizotinib) är en hämmare av tyrosinkinas. I detta fall binder Xalkori till tyrosinkinasreceptorn på ytan av lungcancerceller och hämmar det onormala ALK-proteinet. Ett enklare sätt att förstå detta är att tänka på tyrosinkinasreceptorn som ett lås, och tyrosinkinasproteinet (gjord av den onormala genen) som en nyckel. Personer med ALK-mutation har en onormal nyckel. När nyckeln är "insatt" skickas signaler till tillväxtcentret för att cellerna ska delas utan att stoppa. Läkemedel som Xalkori arbetar genom att blockera nyckelhålet - som om du fyllde nyckelhålet på din ytterdörr med betong. Eftersom nyckeln (det abnormala proteinet) inte kan komma in i låset (binda med receptorn) kommer signalen för cellen att dela och växa aldrig upp till kontrollstationen och celldelning (tumörtillväxt) stoppas.
Hur bra fungerar det? Studier har funnit att behandling med Xalkori resulterar i en median progressionsfri överlevnad på 7 till 10 månader. Det finns ungefär en 50 till 60% svarsfrekvens för läkemedlet. Detta kanske inte verkar dramatiskt, särskilt i jämförelse med behandlingar för vissa andra cancerformer, men det är anmärkningsvärt att människorna i dessa studier redan hade fått och misslyckats tidigare kemoterapi och den förväntade svarsfrekvensen för ytterligare traditionell kemoterapi skulle bara vara omkring 10% med ett genomsnitt Progressionsfri överlevnad på cirka 3 månader.
Trots att svarsfrekvensen med Xalkori är bättre än med standardkemoterapi, har studier inte visat att Xalkori ökar total överlevnad . Men medan överlevnad är viktig är livskvaliteten också viktig. Fördröjning av cancerframsteg sänker sannolikt symptom relaterade till cancer, och i själva verket hade patienter som behandlades med Xalkori färre symptom relaterade till deras lungcancer (mindre andfåddhet , bröstsmärta och trötthet.) Det är också osäkert om denna studie noggrant bedömdes överlevnad eftersom personer i denna studie fick "cross-over" och använda den andra behandlingen om deras symptom utvecklades. Fler personer slutade kemoterapi och bytte till crizotinib än tvärtom.
Sedan Xalkori godkändes har andra läkemedel godkänts för behandling av ALK-positiv lungcancer. Dessa inkluderar:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Dessutom godkändes ett nytt läkemedel för att behandla ALK-positiv lungcancer, Alunbrig (brigatnib) 28 april 2017.
Vid den nuvarande tiden anses det att alectinib ger längre progressionsfri överlevnad än crizotinib (25,7 månader vs 10,4 månader) och har färre biverkningar. Med det sagt är det viktigt att prata med din onkolog om vilken av dessa droger som är mest troliga för dig.
Det är viktigt att komma ihåg att tyrosinkinashämmare inte är botemedel mot lungcancer , men snarare något som gör det möjligt för en tumör att hållas i kontroll, eftersom en medicin för diabetes kan kontrollera sjukdomen men inte botar den. Det är hoppas att lungcancer, åtminstone vissa typer med vissa mutationer, i framtiden kan behandlas som andra kroniska sjukdomar som diabetes.
Motstånd
Tyvärr, trots att mer än hälften av människor svarar bra på behandlingen, utvecklas resistens nästan alltid över tiden och läkemedlet förlorar effektiviteten. För personer som utvecklar motstånd finns det fortfarande alternativ. Alectinib beviljades genombrott beteckning för 2013 för personer med ALK-positiv lungcancer som är resistenta mot crizotinib. I mars 2014 beviljades ytterligare läkemedel - Zykadia (ceritinib) - genombrottsbehandling av FDA. Initiala responshastigheter för Zykadia liknade dem med Xalkori. Dessutom - många människor som hade utvecklat motstånd mot Xalkori svarade på Zykada. Nya mediciner studeras i kliniska prövningar för personer som utvecklar resistens, och vissa forskare hoppas att patienter i framtiden kan behandlas sekventiellt med dessa läkemedel när resistens utvecklas.
Dessutom förändras tumörer ofta (utveckla nya mutationer) över tiden. Ibland kan en medicin som riktar sig mot en annan behandlingsbar mutation (som EGFR) fungera även om en tumör inte var initialt positiv för en EGFR-mutation. Vi hoppas att vi inom den närmaste framtiden kommer att kunna behandla lungcancer - åtminstone denna subtyp - på ungefär samma sätt som vi behandlar andra kroniska sjukdomar.
Vilken drog är bäst?
Kliniska prövningar pågår för närvarande och försöker lära sig mer om vilka av de fyra mediciner som nu är tillgängliga fungerar bäst. Det finns några bevis på att nyare droger (både med ALK-omarrangemang och med andra mutationer) kan bättre behandla metastaser i hjärnan. På grund av närvaron av blod-hjärnbarriären är en rad tätt vävda kapillärer som förhindrar att många toxiner (inklusive kemoterapi och riktade terapier) kommer in i hjärnan, många av de läkemedel som vi för närvarande har tillgängliga för att behandla lungcancer, är inte effektiva mot hjärnan metastaser. För de som har några få metastaser i hjärnan har stereotaktisk hjärntrålbehandling (SBRT) eller cyberkniv erbjudit ett alternativ att behandla dessa, men ideellt kommer vi i framtiden att få mediciner som också kan hantera dessa bättre.
Varning om vitamin E-tillskott
Vi varnar alltid människor om att ta några tillskott i cancerbehandling utan att först prata med onkologen, och detta är viktigt med crizotinib (och möjligen de andra riktade terapierna). År 2018 fann man att en komponent av E-vitamin som kallas a-tokoferol skulle kunna störa signifikant störning av behandling med crizotinib. E-vitamin (eller åtminstone denna komponent) dämpade båda aktiviteten av crizotinib och inhiberade också cancercelldöd på grund av crizotinib. Det verkade bara vara sant för a-tokoferol, och inte någon annan vitamin E-komponent, såsom y-tokoferol. Med det sagt, många vitamin E-tillskott och andra vitamintillskott som innehåller E-vitamin har ofta a-tokoferol som en ledande ingrediens.
Biverkningar av behandling
Som med så många behandlingar för cancer har läkemedel som Xalkori biverkningar. Lyckligtvis är många av dessa mycket mildera än vad människor upplever under traditionell kemoterapi. De vanligaste symptomen som människor upplever på Xalkori är visuella problem, diarré, illamående, andfåddhet och onormala leverfunktionstester. En sällsynt men allvarlig biverkning som noterats är utvecklingen av interstitiell lungsjukdom som kan vara dödlig.
Framtiden
ALK-fusionsgenen är en av många mutationer närvarande i lungcancerceller. Det är hoppas att eftersom dessa förstås bättre kommer nya riktade behandlingar att bli tillgängliga som inte bara motverkar motstånd utan inriktar andra avvikelser (drivmutationer) i cancerceller. När det gäller crizotinib tros det att läkemedlet också kan hjälpa vissa personer som inte har ALK-fusionsgenen men har andra onormala tyrosinkinasgener (såsom en ROS1- omarrangemang ).
Slutliga kommentarer
För att läkemedel ska användas som målmutationer som ALK, måste personer med lungcancer testas för mutationen. Medan riktlinjer rekommenderar testning för alla med avancerat adenokarcinom och användningen av denna teknik ökar, finns det fortfarande många som aldrig erbjuds testet.
Det finns några orsaker till detta. En är att detta är ett mycket snabbt föränderligt område av medicin, och ingen läkare kan vara ovanpå alla nya upptäckter. Fråga frågor. Gör lite forskning (eller ha en vän eller älskad undersöka din tumör.) Överväg att få en andra åsikt vid ett cancercentrum som ser en stor mängd lungcancerpatienter.
- Hur man väljer ett lungcancerbehandlingscenter
- Första steget när du nyligen diagnostiseras med lungcancer
- Hur man förespråkar för sig själv med cancer
En annan oro är kostnaden. De nyare medicinerna som riktar sig mot abnormiteter i cancerceller kommer ofta med en brant prislapp. Men det finns alternativ tillgängliga. För dem som inte har försäkring finns det såväl regeringen som privata program som kan hjälpa till. För de med försäkringar kan copay-assistansprogram hjälpa till att täcka kostnaderna. I vissa fall kan tillverkaren av läkemedlet kunna leverera mediciner till en reducerad kostnad. Och viktigare, som deltagare i en klinisk prövning , erbjuds ofta läkemedel, såväl som kontorsbesök, utan kostnad.
Som en slutlig anteckning, oavsett hur mycket du lär dig från ditt medicinska team finns det inget som att höra från människor som faktiskt har varit där och fått de behandlingar som du sannolikt kommer att få. Kolla in supportgrupper för personer med lungcancer och fråga om någon annan har en ALK-mutation. Vissa organisationer som LUNGevity har en matchande tjänst (LUNGevity LifeLine) där de även kan matcha dig med någon med lungcancer som har en liknande typ och stadium av tumören.
> Källor:
> American Association for Cancer Research. Nya upptäckter Öppna dörrar för rationella lungcancerbehandlingstrategier. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-rereatment-strategies/
> Bang, Y. Behandling av ALK-positiv icke-småcell lungcancer. Arkiv av patologi och laboratoriemedicin . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4-fusionsgen kan hittas i rena skvättkalcinom i lungan. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mekanismer mot resistens mot crizotinib hos patienter med ALK-genomförordnad icke-småcellig lungcancer. Klinisk cancerforskning . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekylär genetisk testning för lungadenetokarcinom: ett praktiskt tillvägagångssätt för kliniskt relevanta mutationer och translokationer. Journal of Clinical Patology . 2013 25 juni. (Epub före tryck).
> Forde, P. och C. Rudin. Crizotinib vid behandling av lungcancer från små celler. Expertutlåtande i farmakoterapi . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Lungcancer och personlig terapi: Framtidens framtid? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mekanismer för förvärvat crizotinibresistens i ALK-omarrangerade lungcancer. Science Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Två nya ALK-mutationer medierar förvärvad resistans mot nästa generations ALK-inhibitor Alectinib. Klinisk cancerforskning . Pubmade OnlineFörsta 16 september 2014.
> Kim, S. et al. Heterogenitet av genetiska förändringar i samband med förvärvat crizotinibresistens i ALK-omorganiserad lungcancer. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molecular Testing Guideline för Val av Lungcancerpatienter för EGFR och ALK Tyrosin Kinase Hämmare: Riktlinje från College of American Patologists, International Association for Studien av Lungcancer, och Molecular Pathology Association. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Hög förekomst av genavvikelser hos unga patienter med lungcancer. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib för behandling av ALK-omarrangerad icke-småcellig lungcancer: En succeshistoria för att inleda det andra decenniet av molekylärriktad terapi inom onkologi. Onkolog . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. och M. Krzakowski. Crizitinib vid behandling av lungkarcinom från små celler. Samtida Onkologi (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analys av drivmutationer hos kvinnliga icke-rökare asiatiska patienter med lung adenokarcinom. Cellbiokemi och biofysiologi . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib kontra kemoterapi i avancerad ALK-positiv lungcancer. New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-positiv lungcancer utvecklar crizotinibresistens - nu vad? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. En viktig komponent av vitamin E, a-tocopherol inhiberar anti-tumöraktiviteten hos crizotinib mot celler transformerade av EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub före tryck).