Din kropp har olika typer av vita blodkroppar. En sort, lymfocyt , finns i två huvudtyper: B-cellen och T-cellen. Här, i samband med cancerbehandling, är vi huvudsakligen berörda med den andra typen, T-cellen.
Så vad är chimerisk antigenreceptor (CAR) T-cellterapi? I korthet är det en banbrytande terapi som genetiskt programmerar dina egna T-celler för att vara bättre att känna igen och attackera cancer inom.
Det är en av de många typerna av immunterapier som utforskas. Om du är intresserad av bioteknik bakom denna typ av terapi, erbjuder en mer detaljerad förklaring av hur CAR T-cellterapi fungerar det perspektivet.
Här är fokus på dessa "levande terapier" och andra liknande behandlingar som arbetar genom T-celler - din kropps "immunsystemsoldater" - för att bekämpa cancer genom att känna igen och attackera tumörcellerna. Vissa cancerterapier som använder din kropps T-celler har redan godkänts, och andra förväntas följa mycket snart.
Banar vägen med immunbaserade behandlingar
Tinkering med kroppens immunförsvar för att försöka bekämpa cancer är inte helt nytt. Faktum är att det finns exempel på sådana terapier (som fokuserar på T-cellsvaret) som redan har fått FDA-godkännande: till exempel sipuleucel-T, ipilimumab och blinatumomab.
Behandling | Cancer typ | Immunsystemet |
Sipuleucel-T (Provenge) | Vissa fall av avancerad prostatacancer |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Vissa fall av malignt melanom hudcancer |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Återkommande eller eldfast b-cellprekursor akut lymfoblastisk leukemi (ALL) hos vuxna och barn |
|
En av dem, sipuleucel-T, låter mycket som en CAR T-cellterapi genom att den använder dina immunceller som först samlas in från blodbanan individuellt och sedan behandlas i laboratoriet; de aktiveras och görs för att vara mer mottagliga för tumörcellerna och sedan infunderas tillbaka i blodomloppet som terapin.
Sipuleucel-T anses emellertid vara ett "autologt vaccin" eller en "autolog cellulär immunterapi", men inte en CAR T-cellterapi eftersom immuncellerna utbildas för att svara, snarare än att manipuleras genetiskt för att reagera på tumörcellerna .
Immunkontrollpunktshämmare som ipilimumab (ovan) arbetar med immunsystemets olika mekanismer för att "bremsa" eller "slå gaspedalen" på kroppens immunförsvar för att försöka utnyttja ditt immunförsvar mot cancer. Ipilimumab är bara ett exempel på ett läkemedel som fungerar på detta sätt. Ett annat exempel på en immunkontrollpunktshämmare är pembrolizumab (Keytruda), som är inriktad på en "on-off switch" för T-celler, som kallas PD-1.
CAR-T-cellterapier: True "Living Drugs"
CAR-T-cellterapier är dock klart deras egen distinkta enhet. T-celler tas ut ur kroppen, genetiskt programmerad för att bättre identifiera och döda tumörceller, och sedan introduceras som levande terapi. Cellerna kan konstrueras och odlas på så få som 21 dagar och sedan infunderas de tillbaka i blodomloppet.
CAR T-cellterapi är inte den typ av terapi som skulle användas innan man försökte med andra behandlingar - åtminstone inte för närvarande. Dessa nyare behandlingar uppstår generellt utifrån det olyckliga faktum att för patienter med senstegs sjukdom erbjuder traditionella cancerbehandlingar, inklusive kirurgi, kemoterapi och strålbehandling, ofta begränsad effekt.
Så långt har CAR-T-cellterapier endast varit tillgängliga för patienter som har deltagit i kliniska prövningar, eftersom behandlingarna anses vara undersökande i USA, men det kan snart förändras. CAR-T-cellterapier kan bli FDA-godkända och tillgängliga utanför kliniska prövningar så snart som 2017-2018.
En kort lista över några större kandidater som kliniskt utvecklas följer.
CTL019 (tisagenlecleucel) av Novartis
CTL019 är en CD19-specifik chimerisk antigenreceptor (CAR) -baserad T-cellterapi.
Låt oss börja med att packa upp föregående mening: CD19 är en molekyl på vissa immunceller som kallas B-celler, och dessa celler kan vara källan till vissa typer av leukemi och lymfom .
En enstaka dos av CTL019 har medfört långa remissioner och eventuellt botar (vi vet inte ännu) till antal patienter i studier som slutade med behandlingsalternativ.
Här är en nedbrytning av sjukdomar för vilka CTL019 anses vara aktuell:
- CTL019 mottog FDA-genombrottsterapi beteckning för behandling av vuxna patienter med återfallet / eldfast diffus stort B-celllymfom (DLBCL). (Lymfom kategoriseras vanligtvis i två grundläggande grupper: Hodgkin och non-Hodgkin. Den vanligaste typen av icke-Hodgkin lymfom är DLBCL).
- CTL019 är också godkänt för behandling av återkommande eller eldfasta barn och ungvuxna patienter med B-cell akut lymfoblastisk leukemi (ALL).
CTL019 mottog en enhällig (10-0) godkännandedel från FDA: s rådgivande kommitté för onkologisk läkemedel, vilket innebär att saker ser lovande ut för sitt slutgiltiga godkännande. Novartis siktar på CTL019 att godkännas för behandling av återfallande eller eldfasta B-celler ALL hos pediatriska och unga vuxna patienter. Leukemi är den första barndomscancer och ALL är den vanligaste formen, som svarar för cirka 25 procent av barndomskräftorna. Det finns olika typer av ALL, inklusive B-cell ALL och T-cell ALL, och subtyper inom kan bära egna prognoser.
CTL019 är för närvarande under prioriterad granskning och tidig godkännande skulle göra det möjligt att få den första CAR-T-cellterapin. CAR T-cellbehandlingen skulle vara tillgänglig endast för det lilla antalet barn och unga vuxna vars leukemi inte svarar på standardvård. Dessa patienter har vanligtvis en dålig prognos, men i den pivotala försöket som testade terapin i nästan ett dussin länder, gick 83 procent av patienterna till eftergift. Ett år senare var två tredjedelar så.
Eftersom behandlingen förstör inte bara leukemiska B-celler utan också den friska, bakteriella slaget, behöver patienter behandling för att skydda dem från infektion. De får infusioner av immunglobuliner varje några månader som en skyddande åtgärd.
En av de vanligaste biverkningarna kallas cytokinfrisättningssyndrom, vilket orsakar höga feber och influensaliknande symtom som i vissa fall kan vara så farliga att patienten hamnar i intensivvården. Den andra stora oroen är neurotoxicitet, vilket kan resultera i tillfällig förvirring eller potentiellt dödlig hjärnsvullnad.
För att försöka säkerställa patientsäkerheten planerar Novartis inte en typisk produktutrullning, med ett läkemedel som drivs så bred och aggressiv som möjligt. Företaget kommer istället att utse 30 till 35 medicinska centra för att administrera behandlingen. Många av dem deltog i klinisk prövning, och alla har fått omfattande träning.
Axicabtagene Ciloleucel av Kite Pharma
Baserat i Santa Monica, Kalifornien, är Kite Pharma ett företag som fokuserar på CAR- och T-cellreceptorutvecklade cellterapier. Kite utvecklar en CAR T-cellterapi kallad axicabtagene ciloleucel, som för närvarande är under prioriterad granskning i USA för behandling av patienter med eldfasta aggressiva icke-Hodgkin lymfom (NHL). Patienter med eldfast aggressiv NHL står inför en djup prognos med endast 50 procent chans att överleva sex månader. Detta understryker det akuta medicinska behovet för dessa patienter.
Liksom CTL019 riktar sig axicabtagene ciloleucel också antigenet CD19, ett protein som uttrycks på cellytan av B-celllymfom och leukemier. Patientens T-celler är konstruerade för att uttrycka en chimär antigenreceptor (CAR) för att rikta sig mot antigenet CD19.
I läkemedelsutvecklings- och godkännandeprocessen har axicabtagene ciloleucel en liknande profil som CTL019, eftersom fokuseringen på maligniteter som har ett B-cell-ursprung men B-cellen ALL verkar inte vara en del av sin kliniska utveckling just nu.
Här är en nedbrytning av sjukdomar för vilka axicabtagene ciloleucel anses vara för närvarande:
- Axicabtagene ciloleucel har beviljats status för genombrottstherapeutisk beteckning för diffust stort B-celllymfom (DLBCL), transformerat follikulärt lymfom (TFL) och primärmediastinum B-celllymfom (PMBCL) av det amerikanska FDA- och prioritetsmedicinska (PRIME) DLBCL i EU.
Acceptationen som en genombrottsterapi av FDA stöds av data från ZUMA-1 fas 2-försöket, som uppnådde den primära ändpunkten för den objektiva svarsfrekvensen (ORR) som registrerades efter en enda infusion av axicabtagene ciloleucel med 82 procent (p <0,0001). Vid en median uppföljning av 8,7 månader hade 44 procent av patienterna ett pågående svar, vilket innehöll 39 procent av patienterna i komplett respons (CR).
Vanliga biverkningar inkluderar uttömning av de friska cellerna som bekämpar infektion och hjälper blod att stela. Som med CTL019 kallas en av de vanligaste biverkningarna som cytokinfrisättningssyndrom, vilket orsakar höga feber och influensaliknande symptom som i vissa fall kan vara så farliga att patienten hamnar i intensivvården. Encefalopati kan resultera i tillfällig förvirring eller potentiellt dödlig hjärnsvullnad. Det fanns tre dödsfall under hela registreringsperioden, inte på grund av sjukdomsprogression, varav två händelser, ansågs relaterade till axicabtagene ciloleucel. Återigen förväntas klinisk utveckling av dessa läkemedel fortsätta med försiktighet.
GoCAR-T, kandidat för fasta tumörer av Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-baserade Bellicum Pharmaceuticals, Inc., har läkemedelskandidater som innefattar BPX-601 (GoCAR-T-kandidat, för fasta tumörer, utformad med den proprietära iMC-aktiveringsomkopplaren för att förbättra effektivitet, fas I) och BPX-701 -affinitet TCR-kandidat, för fasta tumörer , utformad med CaspaCIDe-säkerhetsbrytaren, fas I).
Så vad betyder allt detta? I huvudsak arbetar denna grupp med att förädla CAR T-celltekniken, så att den ger rådgivaren mer kontroll över T-cellsvaret. GoCAR-T-cellerna är konstruerade för att endast vara fullt aktiverade när de utsätts för både cancercellerna och ett medel som kallas rimiducid. Således skulle klinikern helst kunna kontrollera graden av aktivering av CAR-T-cellerna genom att justera schemat för rimiducidadministrering, men celldödandet skulle fortfarande ske på tumörberoende sätt.
Andra kandidater
Juno är ett företag som nu fokuserar på JCAR017, en CAR-T-cellprodukt som riktar sig till CD19. Juno letar efter att få JCAR017 på marknaden redan 2018 för NHL. Företaget är partner med Celgene i dessa ansträngningar.
ZIOPHARM Oncology har en CD19-specifik produkt och arbetar med en CD33-specifik CAR-T-cellterapi för återfallande / refraktär akut myeloid leukemi (AML). NantKwest är ett immunterapiföretag som fokuserar på att använda naturliga mördar (NK) celler för att behandla cancer, infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar.
Bolagets NK-cellbaserade plattform har utformats för att inducera celldöd mot cancer eller infekterade celler genom tre olika sätt av åtgärd - direkt dödande med hjälp av aktiverade NK-celler (aNK); antikroppsmedierad dödning med användning av haNKs, och riktade aktiverad dödning med användning av taNKs.
Ett ord från
Några av de tidiga resultaten från CAR-T-cellterapi har varit mycket spännande och erbjuder nya terapier till grupper av patienter som aldrig tidigare haft sådana alternativ. Det har emellertid också varit fel, och en hel del felsökning för att göra dessa terapier så effektiva som möjligt med minsta toxicitet.
Eftersom forskare lär sig mer om det immunsvar som utnyttjas i dessa terapier och effekten på de målmedicinska maligniteterna, bör en tydligare bild av riskerna och fördelarna uppstå.
> Källor:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Nuvarande framsteg inom T-cellbaserad cancerimmunterapi. Immunoterapi . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Persistens av långlivade plasmaceller och humoral immunitet hos individer som svarar på CD19-riktad CAR T-cellterapi. Blod. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite tar emot US Food and Drug Administration Priority Review för Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Åtkomst till juli 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimera T-cellreceptor genterapi för hematologiska maligniteter. Blod . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-riktade CAR T-cellterapeutika för hematologiska maligniteter: tolkning av kliniska resultat hittills. Blod . 2016; 127 (26): 3312-3320.