Kraftfulla droger föredragna för förstahandsbehandling
Integrashämmare (även kända som integrassträngöverföringshämmare, eller INSTIs) är en kraftfull klass av antiretroviralt läkemedel som förhindrar att HIV integrerar sin genetiska kodning (genom) i DNA hos den infekterade värdcellen. Det gör det genom att blockera ett enzym som heter integras och gör det omöjligt för hiv att replikera.
Isentress (ratelgravir) var den första INSTI som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) den 12 oktober 2007.
Allt sagt, det finns för närvarande tre godkända INSTI-läkemedelsmolekyler och fyra fastdoskombinationer där en INSTI är en komponent
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudin)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabin)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabin)
Medan integrase kombinationsläkemedlet Dutrebis (ratelgravir + lamivudin) också har godkänts av amerikanska Food and Drug Administration, är det inte kommersiellt tillgängligt i USA för tillfället.
Läkemedelsproducenter ViiV och Janssen Pharmaceuticals samarbetar för närvarande med ett annat kombinationsläkemedel som kombinerar dolutegravir med läkemedlet Edurant (rilpilvirin) . En annan lovande INSTI-kandidat, cabotegravir, genomgår fas III-studier.
Som en läkemedelsklass anses integrashämmare vara fördelaktiga vid behandling av HIV-infektion, med enklare doseringskrav, lägre biverkningar, förbättrade resistansprofiler och större hållbarhet.
Som sådan klassificeras INSTIs som bland de föredragna behandlingsalternativen i många hiv-riktlinjer, inklusive de amerikanska
Nuvarande vägledning från US Department of Health and Human Services placerar integrashämmare som ett föredraget förstahandsmedel för personer som nyligen behandlats för HIV. Faktum är att de sex behandlingsalternativ som för närvarande rekommenderas för nybehandlade patienter innehåller fem integrerade inhibitorer som ryggradsläkemedel.
Hur fungerar intergrase-inhibitorer?
HIV integrerar sitt virala genom i värdcellernas DNA i en femstegsprocess:
- Integrasenzymet binder till hiv-DNA, vilket senare skapas i en process som kallas omvänd transkription .
- HIV-DNA-preparatet bereds sedan för integration i en process som kallas klyvning, som bokstavligen klibbar den virala genetiska strängen, vilket lämnar öppna luckor i dess struktur.
- Den klyvda strängen införs sedan i värdcellernas kärna genom en kärnpore .
- En gång inuti kärnan överförs HIV-DNA till värd-DNA i vad som kallas en strängöverföringsreaktion. I detta skede attackerar viralt DNA bokstavligen värdcellens DNA, separerar bindningarna som håller värd-DNA tillsammans och fäster sig genom de kemiska luckorna i den virala DNA-strängen.
- Angreppet uppmanar sedan ett naturligt skyddande svar som kallas gapreparation , där värdcellen automatiskt reparerar eventuell skada på DNA, vilket väsentligen underlättar övertagandet av dess genetiska kodning.
Helt enkelt genom att blockera integrasenzymet stoppas hela integrationsprocessen, vilket slutar sluta virusets livscykel. Eftersom integration emellertid bara är ett av flera steg i HIV-livscyklerna, tas andra droger för att hämma andra steg, vilket ytterligare hindrar HIV från att replikeras och säkerställer att virusaktiviteten är fullständigt undertryckt (mätt av HIV-virusbelastningen).
Biverkningar och överväganden
Till skillnad från andra klasser av hiv-läkemedel arbetar integrashämmare direkt på de virala mekanismerna i sig snarare än på celler. Som sådana tenderar de att ha mycket färre biverkningar, främst diarré, illamående, trötthet, huvudvärk och sömnlöshet.
De flesta av dessa biverkningar är emellertid övergående och löser sig vanligtvis på egen hand. Med det som sägs, om du upplever några biverkningar när du tar en integrasehämmarmedikamentskombination, rådgärna din läkare eller klinik omedelbart. Stoppa inte behandlingen utan att åtminstone tala med en kvalificerad proffs. Att stoppa och byta för tidigt kan göra mer skada än bra.
På samma sätt, medan integrrashämmare är mindre benägna att prematura läkemedelsresistens , bör du undvika att missa doser eller luckor i behandlingen. Resistens uppstår när läkemedelsnivåer i blodet börjar falla, vilket tillåter mutantvirus att framträda och proliferera. När detta händer, kommer dina droger inte att kunna fungera lika bra som tidigare och kan i vissa fall misslyckas.
Eftersom integrrashämmare förblir i blodflödet under längre perioder, kan de undertrycka HIV-mutanter även när doserna av och till saknas. Men det är viktigt att förstå att långvariga avbrott är dåligt rekommenderade och att den dagliga vidhäftningen fortfarande är nyckeln till behandlingssucces.
källor:
US Food and Drug Administration (FDA). "Läkemedelsgodkännandepaket - Narkotikamärke: Isentress (ratelgravir) 400 mg tabletter." Silver Spring, Maryland; 12 oktober 2007.
National Institute of Allergies and Infectious Diseases (NIAID) "Hiv / aids-preklinisk läkemedelsutveckling." Bethesda, Maryland; uppdaterad 21 juli 2015.
Institutionen för hälsa och mänskliga tjänster (DHHS). "Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel i HIV-1-infekterade vuxna och ungdomar." Rockville, Maryland; uppdaterad 28 januari 2017; åtkomst den 24 mars 2017.
Craigie, R. och Bushman, F. "HIV-DNA-integration." Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine. Juli 2012; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; och Craigie, R. "Retroviral DNA-integration riktad av HIV-integrationsprotein in vitro." Science. 28 september 1990; 249 (4976): 1555-1558.