Du skulle tro att det skulle vara en enkel sak att göra: skapa en aktuell gel eller kräm som du kan ansöka före samlag för att effektivt döda hiv vid kontakt. Trots allt, om något som nonoxynol-9 kan minska risken för graviditet genom att döda spermier, hur svårt kan det vara att utveckla något för hiv, eller hur?
Sanningen är att utvecklingen av mikrobicida medel har varit belägen med utmaningar och komplikationer eftersom det föreslogs för första gången för mer än 25 år sedan.
I vissa fall har agentens förmåga att avaktivera HIV oavsiktligt lett till försämringen av slimhinnan i skeden eller i rektumunderlättande snarare än att förhindra HIV-överföring.
I andra fall var agenterna helt enkelt ineffektiva för att förebygga HIV-infektion eller resulterade i oacceptabla biverkningar för de som behandlades.
Hittills finns ingen HIV-mikrobicid tillgänglig eller rekommenderad för användning. Ett betydande antal kandidater undersöks emellertid aktivt, inklusive en tenofovirbaserad gel, långverkande intravaginala ringar och rektala mikrobicider.
Varför är mikrobicider ansedda viktiga?
Mikrobicider har inte för avsikt att ersätta kondomer eller ersätta säkrare sexpraxis , utan snarare att tillhandahålla ytterligare skyddshinder under sex, särskilt vid anal-mottagande eller vaginalt mottagligt samlag där överföringsrisken är högre.
Men från en ännu bredare bild ses mikrobicider som medel för att minska spridningen av hiv bland de mest utsatta personerna.
Det handlar bland annat om kvinnor som är utsatta för sexuellt våld eller missbruk, eller för vilka sexuellt avstående är helt enkelt inte realistiskt (antingen på grund av viljan att bära barn eller kulturella begränsningar som begränsar deras självständighet och makt).
Det är tänkt att mikrobicider i slutändan kan ge risker för kvinnor ett effektivt sätt att skydda sig själv, samtidigt som användarna får en extra skyddsåtgärd om en kondom burst eller släpper av under samlag.
Tidiga nackdelar i mikrobicidforskning
Mycket av den tidiga mikrobicidforskningen fokuserade på användningen av antingen tvättmedel eller medel som kunde förändra det vaginala pH-värdet för att effektivt döda (eller inaktivt) HIV.
Bland de tidigaste kandidaterna var ovannämnda nonoxynol-9, ett organiskt ytaktivt medel som användes både som en spermicid och i ansikts- / sportcremer. Oroväckande bedömde en meta-analys som genomfördes 2002 att användningen av nonoxynol-9 faktiskt ökade risken för hiv hos kvinnor med cirka 50%, med högre förekomst av vaginala skador som bidrar till risken.
Andra medel som utformats för att upprätthålla hög skyddande vaginal surhet (inklusive den mycket undersökta BufferGel ) visade sig tolereras väl för kvinnor, men visade slutligen ingen minskning av HIV-överföringar.
Strategier för utveckling
Det finns ett antal möjliga tillvägagångssätt för utvecklingen av en effektiv HIV-mikrobicid, som kan delas upp i två allmänna kategorier.
Den första kan klassificeras som icke-antiretrovirala mikrobicider , vars medel antingen fungerar som dekoderreceptorer mot HIV (förhindrar virusinfästning i målceller från vagina) eller använder makromolekyler som kallas dendrimerer som aktivt binder till HIV för att förhindra infektion.
Medan tidiga ansträngningar har visat sig i stor utsträckning misslyckade ( PRO 2000 , Carraguard , cellulosasulfat), undersöks ett antal nya medel, inklusive dendrimermikrobiciden VivaGel , och den synergistiska användningen av dendrimer och CCR5-inträdeshämmaren Selzentry (maraviroc) som används i kombination antiretroviral behandling (ART) .
Den andra och förmodligen mer framträdande kategorin är antiretrovirala mikrobicider . Utvecklingen av dessa medel är baserad på forskning om användning av tenofovir och andra antiretrovirala läkemedel i aktuella geler, ringar, smörjmedel och andra leveranssystem.
CAPRISA 004-studien 2010 var den första som demonstrerade effektiviteten av tillvägagångssättet, med användning av 1% tenofovirgel före och efter vaginalt sex hos 889 HIV-negativa kvinnor.
Sammantaget minskade infektionshastigheterna med 39 procent i gruppen som inte var placebo, medan deltagare med hög vidhäftning (över 80 procent) hade en minskning med 54 procent.
Däremot sågs VOICE-försöket som något av ett bakslag. Följande på CAPRISA-klacken studerade Voice Trial de två olika HIV-förebyggande modellerna - den dagliga användningen av ett antiretroviralt läkemedel (antingen Viread eller Truvada ) eller den dagliga användningen av en tenofovirgel i 5,029 kvinnor. Försöket avslutades när ingen av metoderna visade sig vara effektiva.
Efterstudieanalysen bestämde att misslyckandet inte berodde på terapierna utan på en utbredd brist på vidhäftning bland deltagarna (särskilt bland unga og ogiftiga kvinnor). Ytterligare forskning kommer att bidra till att bättre klargöra beteendemässiga orsaker.
Vägen framåt
Efter återfallet av VOICE-försöket gjordes ett aggressivt tryck för att utforska alternativa metoder för utveckling av mikrobicida medel. Resultaten har i stor utsträckning blandats. Bland fas II och III-studierna som nyligen genomförts:
- FACT 001 Trial, som rekryterade 2900 kvinnor i Sydafrika, gav deltagarna samma behandling som den som använde CAPRISA 004 (1% tenofovirgel före och efter kön). Enligt resultaten efter studierna fanns det ingen minskning av antalet HIV-infektioner bland användarna.
- ASPIRE (MTN-020) utvärderade effekten av en intravaginal ring innehållande dapivrin (ett starkt potent, experimentellt antiretroviralt läkemedel) när det användes under en månad i 3 476 kvinnor i Afrika. Resultaten år 2015 visade en övergripande minskning av HIV-risken med 27 procent bland kvinnor som använde dapivirinringen, främst hos kvinnor över 21 år. Litet eller inget skydd ses hos kvinnor under 21 år, främst på grund av inkonsekvent användning av enheten .
- På samma sätt undersöker RING-studien (IPM 027) också dapivirinringen i 1650 kvinnor i Uganda och Sydafrika i en randomiserad fas III-studie. Deltagarna kommer att använda sina ringar i en period av två år. Resultaten var något bättre än de som ses i ASPIRE-studien, med en total minskning på 37%. Återigen var resultaten bättre bland kvinnor 21 år och äldre. Inga fördelar ses hos kvinnor i åldrarna 18-21.
- Under tiden kommer MTN 017 att undersöka användningen av en tenofovirbaserad rektalgel tillsammans med den dagliga användningen av Truvada i en grupp av 186 män som har sex med män (MSM) och transgenderade kvinnor . Fas II-studien genomfördes under åtta veckor, med höga nivåer acceptansen och vidhäftningen till den flervägda regimen. Futurstudier kommer sannolikt att fokusera på effekten och användningen av rektalgelen ett skydd för före och efter kön.
- Slutligen visade i mars 2014 en djurstudie utförd av Centers for Disease Control and Prevention (CDC) att en topisk gel med användning av den antiretrovirala Isentressen (ratelgravir) effektivt hindrar HIV-infektion hos kvinnor efter sexuell exponering. Inget ord om huruvida studien kommer att utvidgas utöver det nuvarande beviset på konceptet.
Andra forskningsfaser undersöker utvecklingen av papperstunna, snabblösande vaginala filmer, liksom olika antiretrovirala formuleringar (eller samformuleringar) för topiska geler eller ringar.
källor:
Abdool Karim, Q .; Abdool Karim, S .; Frohlich, J .; et al. "Effektivitet och säkerhet Tenofovir Gel, en antiretroviral mikrobicid, för förebyggande av HIV-infektion hos kvinnor." Vetenskap. 3 september 2010; 329 (5996): 1168-1174.
Microbicide Trials Network (MTN). "Om Microbicides Fact Sheet: Microbicide Trials Network." Pittsburgh, Pennsylvania. Faktablad utfärdat 25 mars 2014.
Dobard, C .; Sharma, S .; Parikh, U .; et al. "Postexposure Protection of Macaques från Vaginal SHIV Infection by Topical Integrase Inhibitors." Science Translational Medicine . 12 mars 2014. 6 (227): 227ra35.