Under sommaren 2017 rapporterade utredare om resultaten från CANTOS-försöket, där behandling med det antiinflammatoriska läkemedelskanakinumab (Illaris, Novartis) signifikant minskade risken för stora kardiovaskulära händelser hos personer med hög risk.
De flesta experter tror att CANTOS kommer att komma ihåg som ett landmärkeförsök, eftersom det utgör de första riktigt starka kliniska bevisen att läkemedelsbehandling som särskilt syftar till att minska inflammation kan förbättra hjärtutfallet.
Att identifiera inflammation som ett nytt mål för förebyggande behandling är verkligen en anledning till optimism, och vi kan förvänta oss en stor mängd forskning nu för att fokusera i den riktningen. Vi bör dock också vara skeptiska att det specifika läkemedlet som används i CANTOS trial-canakinumab-någonsin blir ett viktigt behandlingsalternativ för personer med förhöjd kardiovaskulär risk.
Inflammation och åderförkalkning
Det har varit känt under årtionden att inflammation spelar en roll vid ateroskleros , och specifikt är de inflammatoriska cellerna en framträdande egenskap hos aterosklerotiska plack. Inom dessa plack frigör makrofager (en typ av vit blodcell) som har tagit upp oxiderat LDL-kolesterol en mängd inflammatoriska ämnen som utlöser inflammation. Det har trodats i flera år att denna inflammation hjälper till att leda till placktillväxt och även plackbrott. Brottet i en plack kan vara dödligt. Plaque ruptur är vanligtvis det händelse som slutligen utlöser akut koronarsyndrom , vilket leder till instabil angina eller hjärtinfarkt .
Det finns också bevis från kliniska prövningar som starkt antyder att inflammation är viktig för att bestämma en persons resultat med ateroskleros. I synnerhet är förhöjda blodnivåer av två markörer av inflammation- C-reaktivt protein (CRP) och interleukin-6-associerade med en ökad risk för hjärtsjukdomar och andra kardiovaskulära händelser.
Vidare har studier visat att statindroger , vilka är kända för att minska kolesterolnivåerna, men som också minskar inflammation, är effektiva för att förbättra kliniska resultat av personer med hög risk som har höga CRP-nivåer, även om deras kolesterolnivåer inte är särskilt höga. (Många experter tror att det är för att statiner gör mycket mer än att "bara" minska kolesterol vilket gör dem unikt effektiva för att sänka hjärt- och kärlsäkerheten. Läs om vad som gör statinerna "annorlunda". )
Fram till CANTOS-försöket hade ingen klinisk studie någonsin visat att minskad vaskulär inflammation, utan att även reducera kolesterolnivåerna, skulle förbättra kliniska resultat.
CANTOS-försöket
CANTOS-försöket utnyttjade ett unikt läkemedel som riktar sig mot en specifik komponent av det inflammatoriska svaret. Canakinumab är en monoklonal antikropp som hämmar interleukin-1b, en cytokin som är kritiskt viktig i den inflammatoriska vägen som är relaterad till interleukin-6. Canakinumab har godkänts i flera år för behandling av vissa allvarliga reumatologiska störningar, men har aldrig använts för att behandla hjärt-kärlsjukdom.
I CANTOS-studien randomiserades över 10 000 personer som hade överlevt hjärtattacker och som hade förhöjt CRP-blodnivåer för att få injektioner av antingen canakinumab eller placebo.
Efter ett genomsnitt på 3,7 års uppföljning hade personer som randomiserades för att få 150 mg injektioner av canakinumab (men inte de som fick antingen 50 mg eller 300 mg) en statistiskt reducerad risk för kardiovaskulära händelser (mätt med ett kompositpunkt bestående av icke-dödlig hjärtinfarkt, icke-dödlig stroke eller kardiovaskulär död). Den totala dödligheten påverkades inte av canakinumab.
Fördelen som uppnåtts med 150 mg injektioner, var statistiskt signifikant, av relativt liten storlek och av marginal klinisk betydelse. I placebogruppen var det 4,11 kliniska händelser per 100 årsår, jämfört med 3,86 händelser per 100 årsår hos personer som fick 150 mg canakinumab.
Med andra ord var den absoluta minskningen av risken i studiepopulationen mindre än 1 procent efter nästan fyra års behandling. Medan denna förmånsnivå inte är mycket imponerande, var den fortfarande statistiskt signifikant. Resultatet av CANTOS-försöket visar således tydligt för första gången att den antiinflammatoriska behandlingen kan förbättra de övergripande kardiovaskulära resultaten hos personer med hög risk.
Det är värt att påpeka att canakinumab inte är ett anti-inflammatoriskt läkemedel. Istället riktar den sig till en speciell och unik aspekt av den inflammatoriska kaskaden. Det är inte alls klart att droger som påverkar andra aspekter av inflammation också skulle vara fördelaktiga. Faktum är att det är välkänt att de icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlen (NSAID) verkar förvärra hjärt- och kärlsäkerheten. Således är den uppenbara kardiovaskulära fördelen som ses med canakinumab inte tillämplig på andra antiinflammatoriska läkemedel.
Som en sidoanteckning observerades att personer i CANTOS-försöket som fick canakinumab hade minskad risk för dödsfall från lungcancer - ett annat tillstånd där inflammation anses ha en framträdande roll. Så CANTOS-rättegången har också öppnat en ny aveny för forskning om inflammation och cancer.
Den största biverkningen som kunde ses med canakinumab i CANTOS-studien var en liten men statistiskt signifikant ökning av döden på grund av infektioner. Eftersom ett robust inflammatoriskt svar ofta är nödvändigt för att bekämpa infektioner, var detta resultat inte en stor överraskning.
Vad allt detta betyder
Det är tveksamt att CANTOS-försöket kommer att leda till en omfattande användning av canakinumab för att minska kardiovaskulära händelser hos personer med hög risk. Den verkliga kliniska nyttan av canakinumab ser inte bara rätt marginalt ut, men även detta läkemedel är extraordinärt dyrt. Nuvarande behandling med canakinumab, hos personer med allvarliga reumatologiska tillstånd, kostar omkring 200 000 dollar per år. Den blygsamma graden av hjärt-kärlsjukdom som ses i CANTOS-försöket kommer nästan säkert inte att motivera användningen av ett så dyrt läkemedel.
Så sannolikt är betydelsen av CANTOS-studien inte att den har identifierat en specifik ny förebyggande terapi för hjärtsjukdom, utan snarare att den har identifierat ett nytt mål för forskning.
Hittills har minskning av kardiovaskulär risk med medicinering begränsats ganska mycket till kolesterolsänkande (huvudsakligen med statiner) och kanske hämmande trombos (med aspirin ). Det framstår nu mycket tydligare än någonsin att undertryckande av specifika aspekter av det inflammatoriska svaret i blodkärlen också kan minska incidensen av hjärt-katastrofer.
Vi kan förvänta sig att läkemedelsföretag snabbt utnyttjar denna nya metod för behandling, och stärker deras utveckling av andra medel som kan mildra vaskulär inflammation. Om denna ansträngning pannar ut någonting som vad många experter nu förutsäger, kommer CANTOS-försöket så småningom att ses som ett stort genombrott vid behandling av hjärt-kärlsjukdom, oavsett huruvida användningen av canakinumab i sig blir någonsin vanligt.
Ett ord från
Det verkar nu nästan säkert att inflammation spelar en viktig roll i utvecklingen av ateroskleros och i utfallet av personer som har aterosklerotisk vaskulär sjukdom. CANTOS-försöket har visat att riktade terapi riktade mot specifika aspekter av det inflammatoriska svaret kan avsevärt förbättra utfallet av personer med hög risk.
Medan canakinumab - läkemedlet som används i CANTOS-försöket - aldrig kommer att bli en utbredd användning för kardiovaskulär sjukdom, har forskare nu etablerat en ny aveny för behandling av denna sjukdom. Under de kommande åren kan vi förvänta oss att höra mycket mer om inflammation som orsak till ateroskleros och om nya terapier som syftar till att undertrycka denna inflammation.
> Källor:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq-transatlantiska nätverket på aterotrombos. Inflammation i åderförkalkning: Från patofysiologi till övning. J är Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. Antiinflammatorisk terapi med canakinumab för åderförkalkningssjukdom. N Engl J Med 2017; DOI: 10,1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Åderförkalkning: Nuvarande patogenes och terapeutiska alternativ. Nat Med 2011; 17: 1410.