Under några årtionden har det varit virtuell dogma att HDL-kolesterol är den "goda" typen av kolesterol, att ju högre din HDL-nivå minskar din hjärtrisk, och att höja HDL-kolesterolnivån är en mycket bra idé. Men nedslående resultat från flera nya kliniska prövningar har ifrågasatt den dogmen.
Varför HDL anses vara "bra"
HDL-kolesterol är tänkt att skura överflödigt kolesterol från blodkärlens väggar och därigenom avlägsna det från där det kan bidra till ateroskleros .
Vidare, i epidemiologiska studier med över 100 000 individer hade personer vars HDL-kolesterolnivåer är under ca 40 mg / dL en väsentligt högre hjärtrisk än de med högre HDL-nivåer. Detta är fallet även om LDL-kolesterolhalten ("dålig" kolesterol) är låg. Högre HDL-nivåer har också associerats med minskad risk för bröst, kolon och lungcancer.
Från sådana studier kommer tron att ta steg för att öka HDL-nivåer är en bra idé. Det här är den så kallade HDL-hypotesen: Ju högre HDL-nivåer desto lägre är din hjärtrisk.
Hur kan HDL-nivåer ökas?
HDL-nivåer verkar starkt påverkas av en blandning av genetiska och miljömässiga faktorer. Kvinnor tenderar att ha högre HDL-nivåer än män (med i genomsnitt 10 mg / dL).
Människor som är överviktiga, stillasittande eller har diabetes eller metaboliskt syndrom tenderar att ha låga HDL-nivåer.
Alkohol tycks öka HDL med en liten mängd; transfetter i kosten minskar det.
Läkemedel som vanligtvis används för att minska LDL-kolesterol har relativt små effekter på HDL-nivåer. Statiner , de vanligaste kolesterolreducerande läkemedlen, ökar endast HDL minimalt.
Fibrer och niacin ökar HDL med en måttlig mängd.
För det mesta, eftersom det inte finns några droger som på ett tillförlitligt sätt producerar en markant ökning av HDL, har rekommendationer om att öka HDL-kolesterolet koncentrerat sig kring att kontrollera vikt och få massor av övningar, med en smattering av dietrekommendationer som kastas in.
Kasta vatten på HDL-hypotesen
Eftersom ökande HDL-nivåer anses vara så fördelaktiga, och eftersom det inte finns något enkelt eller tillförlitligt sätt att göra det, utvecklas droger som väsentligt ökar HDL-nivåer till ett viktigt mål för flera läkemedelsföretag. I själva verket har flera av dessa läkemedel utvecklats och har lett till kliniska prövningar för att visa deras säkerhet och effekt.
Hittills har dessa studier varit en besvikelse, minst sagt. Den första stora försöket (avslutad 2006) med det första CETP-hämmarmedlet, torcetrapib (från Pfizer) visade inte bara en minskning av risken när HDL ökade men faktiskt visade en ökning av kardiovaskulär risk. En annan studie med en annan CETP-hämmare - dalcetrapib (från Roche) - stoppades i maj 2012 för brist på effektivitet. Båda dessa besläktade droger ökade signifikant HDL-nivåer, men detta resulterade inte i någon klinisk fördel.
En annan, nedslående studie (AIM-HIGH) publicerades 2011, där man bedömde fördelarna med att tillsätta niacin (för att öka HDL-nivåerna) till statinbehandling. Denna studie visade inte bara någon fördel av ökande HDL-nivåer med niacin men föreslog också att risken för stroke ökade bland patienter som tagit niacin.
Slutligen utvärderades en undersökning som lanserades i Lancet 2012, den potentiella fördelen att ha en av de flera genetiska varianterna som ökar HDL-nivåerna. Forskarna kunde inte visa att personer som hade sådana varianter hade någon minskning av hjärtrisken.
Resultaten av dessa studier har alla (även forskare som har ägnat sin karriär till HDL-forskning) tvivlar på hur HDL-hypotesen är korrekt.
En ny HDL-hypotes
Åtminstone verkar det som om den enkla HDL-hypotesen (att ökande nivåer av "HDL-kolesterol" alltid är en bra sak) har blivit disproven. När HDL-kolesterol har ökat framgångsrikt med CETP-hämmare, genom niacin eller genom flera genetiska varianter, har ingen fördel visat sig.
HDL-forskare är på väg att se över sin enkla HDL-hypotes. Det visar sig att när vi mäter "HDL-kolesterol" mäter vi faktiskt flera olika typer av partiklar. Speciellt finns det stora HDL-partiklar och små, som representerar olika faser av HDL-metabolism.
De små HDL-partiklarna består av lipoproteinet ApoA-1 , utan mycket kolesterol. De små HDL-partiklarna kan sålunda betraktas som "tomma" lipoproteiner, som är på väg att avlägsna överskott av kolesterol från vävnaderna. Däremot innehåller de stora HDL-partiklarna mycket kolesterol. Dessa partiklar har redan gjort sitt avtagande arbete och väntar bara på att tas upp i levern.
Under denna nyare förståelse skulle ökningen av antalet stora HDL-partiklar resultera i högre HDL-nivåer i blodet - men skulle inte förbättra vår "kolesterolhämmande kapacitet". Å andra sidan skulle öka de små HDL-partiklarna förbättra avlägsnandet av överskott av kolesterol från blod kärlväggar.
Till stöd för denna reviderade hypotes är det faktum att CETP-hämmare (de läkemedel som misslyckades i kliniska prövningar) tycks resultera i en ökning av stora HDL-partiklar, och inte de små.
Nya mål för HDL-terapi
Den nya HDL-hypotesen pekar på behovet av att öka de små HDL-partiklarna.
För detta ändamål utvecklas och testas syntetiska former av ApoA-1 hos människor. Detta tillvägagångssätt kräver tyvärr en intravenös infusion av ApoA-1 - så det riktas mot akuta tillstånd, såsom akut koronarsyndrom . Tidiga studier har varit ganska uppmuntrande, och mänskliga prövningar pågår.
Dessutom har ett experimentellt läkemedel (hittills kallat RVX-208 - Resverlogix) utvecklats som ökar kroppens egen produktion av ApoA-1. Denna orala medicinering testas också i mänskliga försök.
Dessutom görs arbete för att skapa droger som stimulerar ABCA1, enzymet i vävnader som uppmuntrar överföringen av kolesterol till HDL-partiklar.
Således vänder forskare uppmärksamheten på att hitta sätt att öka eller förbättra funktionen hos de små HDL-partiklarna som (enligt den nya hypotesen) är ansvariga för att minska hjärtrisken.
Sålänge
Medan vi väntar på att forskarna kommer att sortera allt detta och utveckla och testa nya tillvägagångssätt för att öka HDL: s "rätt slag" , kan vi alla fortsätta göra de saker som vi vet både öka HDL-kolesterol och minska vår hjärtrisk . Alla dessa saker är rimliga, säkra och effektiva.
> Källor:
Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL-kolesterol och risk för hjärtinfarkt: En Mendelsk randomiseringsstudie. Lancet 2012; DOI: 10,1016 / S0140-6736 (12) 60.312-2.
Roche, Inc. Roche ger en uppdatering om fas III-studien av dalcetrapib [pressmeddelande]. 12 maj 2012.
Michos ED, Sibley CT, Baer JT, et al. Kombination av niacin och statin för ateroskleros regression och förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar. J är Coll Cardiol 2012; DOI: 10,1016 / j.jacc.2012.01.045.
Vergeer M, Bots ML, van Leuven SI, et al. Cholesterylester överför proteinhämmare torcetrapib och off-target toxicitet. En sammanslagen analys av Atherosclerotic Disease Rating genom bildbehandling med en ny CETP-inhibitor (RADIANCE) försök. Cirkulation 2008; DOI: 10,1161 / CIRCULATIONAHA.108.772665.