Arvad sjukdom med varierande symtom och allvar
Gauchersjukdom är en genetisk störning där en typ av fettämne, känd som en lipid, börjar ackumuleras i kroppens celler och organ. Sjukdomen kännetecknas av anemi, lätt blåmärken, benskador, neurologiska störningar och utvidgning av lever och mjälte.
Gauchersjukdom klassificeras som en recessiv autosomal störning , vilket innebär att det är ett tillstånd som ärft från sina föräldrar.
Det orsakas av en mutation av den så kallade GBA-genen, av vilken det finns mer än 380 olika variationer. Beroende på de typer av mutationer som ärva, kan människor utveckla en av flera olika former av sjukdomen.
Av de tre vanligaste formerna (typ 1, typ 2 och typ 3) kan symtomen vara alltför milda och hanterbara till livshotande. Livslängden kan också påverkas, särskilt hos personer med sällsynta former av sjukdomen.
Gauchersjukdom drabbar en av varje 40.000 födda i USA, enligt statistik från Rockville, Maryland-baserade National Gaucher Foundation. Cirka en av varje 100 personer antas vara en bärare av GBA-mutationen. Bland Ashkenazi-judarna är antalet närmare en vart 15.
Hur sjukdomen orsakar sjukdom
GBA-genen ger instruktioner för att framställa en typ av enzym som är känt som beta-glukocerebrosidas. Detta är enzymet som är ansvarigt för att bryta ner en typ av lipid som är känd som glukocerebroside.
Hos personer med Gauchers sjukdom fungerar beta-glukocerebrosidas inte längre som det borde. Utan medel för att bryta ner lipider börjar nivåerna ackumuleras i celler, vilket orsakar inflammation och stör normal cellfunktion.
Uppsamlingen av lipider i makrofagceller (vars roll det är att rensa bort avfallet) får dem att utveckla ett engorged "crumpled paper" utseende som patologer refererar till som "Gaucher-celler".
Särdrag hos sjukdomen kan variera beroende på de olika typerna av cell:
- Uppkomsten av lipider i benmärg, lever, mjälte, lungor och andra organ kan leda till en markant minskning av röda och vita blodkroppar ( pancytopeni ), svullnad lever och mjälte och infiltrativ lungsjukdom.
- De ackumulerade Gaucher-cellerna i benmärgen kan leda till uttunning av benets yttre struktur, benskador och låg bendensitet ( osteopeni ).
- Förstöring av cellbalansen i det epidermala skiktet på huden kan leda till synliga förändringar i hudens färg och struktur.
- Uppsamlingen av lipid i centrala och perifera nervsystemet kan orsaka skador på det isolerade täckandet av nervceller (myelin) såväl som själva nervcellerna.
Typer Gauchersjukdom
Gauchersjukdom klassificeras i stor utsträckning i en av tre typer. På grund av den breda mångfalden av GBA-mutationer kan svårighetsgraden och sjukdomsförloppet varieras enormt inom varje typ. Typerna definieras som:
- Gauchersjukdom typ 1 (även känd som icke-neuropatisk Gauchersjukdom) är den vanligaste typen, som står för 95 procent av alla fall. Symtom uppträder vanligen i ung vuxen ålder och påverkar främst lever, mjälte och ben. Hjärnan och nervsystemet påverkas inte tydligt.
- Gauchersjukdom typ 2 (även känd som akut infantil neuropatisk Gauchersjukdom) påverkar en av 100 000 barn med symptom som vanligtvis börjar inom de första sex månaderna av födseln. Det påverkar flera organsystem, inklusive nervsystemet, och leder vanligen till döden före två års ålder. Eftersom liderna är så unga, överlever de inte tillräckligt länge för att utveckla benabnormaliteter.
- Gauchersjukdomstyp 3 (även känd som kronisk neuropatisk Gauchersjukdom) förekommer i en av 100 000 födda och kan när som helst utvecklas från barndom till vuxen ålder. Det anses vara en mildare, långsammare framstegsform av typ 2. Människor med typ 3 brukar leva i tonåren eller tidigt vuxen ålder.
symtom
Symptomen på Gauchers sjukdom kan variera men kommer nästan alltid att ha någon nivå av blod, mjälte eller leverinsatser. Bland de vanligaste symptomen:
- Trötthet på grund av anemi
- Lätt blåmärken på grund av lågt antal blodplättar
- Distended abdomen på grund av en svullnad lever och mjälte
- Gulaktig brun hudfärg
- Torr, fläckig hud ( ichthyosis )
- Benvärk, ledsmärta, benfrakturer och osteoporos
Neurologiska symptom ses typiskt i typ 2 och typ 3-sjukdom men kan också förekomma i typ 1. De kan innefatta:
- Typ 1: försämrad kognition och luktsinne
- Typ 2: anfall , spasticitet , apné och mental retardation
- Typ 3: Muskeltrakt, Kramper, demens och ofrivilliga ögonrörelser
Personer med Gauchers sjukdom verkar också ha en högre risk för myelom (en cancer av plasmaceller i benmärg) och Parkinsons sjukdom (som också är relaterad till GBA-genmutationer).
Genetisk risk
Liksom vid någon autosomal recessiv sjukdom uppträder Gaucher när två föräldrar som inte har sjukdomen bidrar med en recessiv gen till sina avkommor. Föräldrarna anses vara "bärare" eftersom de alla har en dominant (normal) kopia av genen och en recessiv (muterad) kopia av genen. Det är bara när en person har två recessiva gener som Gaucher kan uppstå.
Om båda föräldrarna är bärare är deras barns risk att få Gaucher följande:
- 25 procent chans att erva i två recessiva gener (drabbade)
- 50 procent chans av en dominant och en recessiv gen (bärare)
- 25 procent chans att få två dominerande gener (opåverkad)
Genetik kan vidare definiera en persons risk att få ett barn med Gaucher-sjukdom. Detta gäller särskilt för Ashkenazi-judar vars risk för Gaucher är 100 gånger större än för den allmänna befolkningen.
Autosomala störningar definieras i stor utsträckning av så kallade "grundare populationer" där en ärftlig sjukdom kan spåras tillbaka till en gemensam förfader. På grund av bristen på genetisk mångfald inom dessa grupper passeras vissa mutationer lättare till avkommor, vilket resulterar i högre hastigheter av autosomala sjukdomar.
Mutationen som påverkar Ashkenazi-judarna är associerad med typ 2 och kan spåras så långt tillbaka som medeltiden.
På liknande sätt ses typ 3 främst i människor från Norrbottensregionen och spåras tillbaka till en enda grundare som anlände till norra Sverige innan eller innan 1500-talet.
Diagnos
Personer som misstänks ha Gaucher-sjukdom kommer att genomgå tester för att kontrollera nivån av beta-glukocerebrosidas i deras blod. Nivån under 15 procent av det normala, tillsammans med kliniska symptom, är vanligtvis tillräckligt för att bekräfta diagnosen. Om det finns några tvivel kan ett genetiskt test användas för att identifiera GBA-mutationen.
Läkaren skulle också utföra test för att bedöma skador på ben, mjälte eller lever. Detta kan innefatta leverfunktionstester , en dubbel-energi röntgenabsorptiometri (DEXA) -skanning för att mäta bentäthet eller en magnetisk resonansbildningsskanning (MRI) för att utvärdera lever, mjälte eller benmärgs tillstånd.
Behandlingsalternativ
Om en person har Gauchersjukdom typ 1 eller typ 3, skulle behandlingen innefatta enzymbytebehandling (ERT). Detta skulle innebära leverans av syntetiskt beta-glukocerebrosidas genom ett intravenöst dropp.
US Food and Drug Administration (FDA) har godkänt tre sådana droger för denna användning:
- Cerezyme (imigluceras)
- Elelyso (taligluceras)
- Vpriv (velagluceras)
Medan ERT är effektiv för att minska lever- och miltstorleken, reducera skelettabnormaliteter och reversera andra symtom på sjukdomen är det extremt dyrt (över 200 000 dollar per år). Det är också mindre förmånligt över blod-hjärnbarriären , vilket betyder att det kanske inte är effektivt vid behandling av allvarliga hjärnrelaterade störningar.
Dessutom, eftersom Gaucher är en relativt sällsynt sjukdom, är ingen helt säker på vad doseringen är nödvändig för att uppnå det optimala resultatet utan att överbrygga sjukdomen.
Utöver ERT har två orala läkemedel också godkänts av FDA för att hämma produktionen av lipider hos personer med typ 1 Gaucher-sjukdom:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (eliglustat)
Tyvärr finns ingen effektiv behandling för Gaucher-sjukdomen typ 2. Insatser skulle vara inriktade på att hantera symtomen på sjukdomen och skulle typiskt innebära användning av antibiotika, anti-konvulsiva läkemedel, assisterad andning och matningsrör .
Genetisk screening
Eftersom Gauchers sjukdom är en recessiv sjukdom som övergår från föräldrar till avkommor, är de flesta vuxna inte medvetna om att de är bärare eftersom de inte har själva sjukdomen.
Om du tillhör en högriskgrupp eller har en historia om Gauchers sjukdom, kanske du vill genomgå genetisk screening för att identifiera din operatörsstatus. Testet kan emellertid bara identifiera de åtta vanligaste GBA-mutationerna och kan ha begränsningar i vad det kan berätta om din faktiska risk.
Par med känd eller misstänkt risk kan också välja att få genetiska tester som utförs under graviditeten genom att extrahera fetala celler med en amniocentes eller chorionisk villus screening (CVS). Om en Gaucher-fråga noteras kan en mer omfattande screening utföras för att bättre identifiera typen.
Om ett positivt resultat returneras är det viktigt att tala med en specialistläkare för att förstå vad diagnosen betyder och vad dina alternativ är. Det finns inga rätt eller felaktiga val, bara personliga som du och din partner har varje rätt till konfidentialitet och respekt för.
> Källor:
> Campbell, T. och Choy, R. "Gaucher sjukdom och synucleinopathies: raffinera relationen." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7:12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, A. "Gaucher Disease." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 -50. DOI: 10,1016 / j.jceh.2014.02.005.
> National Gaucher Foundation. "Vad är Gauchersjukdom?" Rockville, Maryland.
> National Institute of Health. "Gauchersjukdom". Genet Home Ref. Bethesda, Maryland; uppdaterad 30 januari 2018.